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EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptor

tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗

领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治

疗时代。但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就

NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论

述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡

率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（nonsmall

celllungcancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。目前，大多数患者确

诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入

了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。表皮生长因子受体酪氨酸激酶

抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI）靶

向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进

展期（progressionfreesurvival，PFS），改善他们的生活质量。随着EGFR-TKI

药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已

成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找

新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1获得性EGFR-TKI耐药机制

表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突变是肺癌最

常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高

达60%左右[3]。EGFR是受体酪氨酸激酶家族中的成员，通过与其配体结合后激

活形成二聚体，触发了自身磷酸化，从而激活下游信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、

RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT通路），进而促使肿瘤细胞增殖及抗凋亡[4-5]。EGFR

在肿瘤细胞膜表面高度表达，能促进肿瘤细胞的增殖分化，因此被认为是肿瘤主

要诊疗靶点。EGFR-TKI药物问世给NSCLC患者带来了福音。然而，晚期NSCLC

患者通常在接受EGFR-TKI类药物治疗后，不可避免的出现获得性耐药，即患者

接受EGFR-TKI类药物治疗一段时间内有效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等），

至少缓解1个月后病情进展，见于几乎所有EGFR突变且EGFR-TKI初治有效

者。其中，EGFR-TKI获得性耐药机制主要包括：T790M突变、c-MET扩增或

突变、组织学类型改变等。

1.1T790M突变T790M的突变是目前发现的最常见的EGFR-TKI耐药机制，

存在于50%～60%EGFR-TKI治疗后的患者中[6]。2005年Kobayashi等[7]首先发

现EGFR20外显子的T790M突变，在EGFR敏感突变NSCLC患者接受吉非替

尼治疗达完全缓解24个月后出现进展，对其进行二次活检发现EGFR发生了二

次突变，即是EGFR20号外显子中第790氨基酸位点苏氨酸（T）突变甲硫氨酸

（G），苏氨酸被粗大的甲硫氨酸所取代，改变EGFR酪氨酸激酶结构域空间构

型，阻碍TKI与EGFR受体结合，减弱TKI与ATP的竞争抑制激酶的效力，从

而导致吉非替尼等EGFR-TKI耐药。随着检测技术灵敏度的提高，部分未经过

TKI治疗患者的肿瘤组织中也检出了T790M突变。文献[8]研究发现，EGFR敏

感突变的肿瘤细