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【重磅】流感HA三聚体蛋白：流感病毒研

究工具迎来新成员

前言

流感病毒对全球公共卫生造成重大影响，数次流感大爆发给人类经济

和健康造成了严重危害。现在全球每年因流感导致的呼吸道疾病造成

死亡的病例仍高达几十万。接种疫苗是预防流感病毒感染及严重并发

症的有效手段。流感疫苗主要靶向病毒HA蛋白，已获批上市的第一

款重组蛋白疫苗Flublok®便采用全长HA0蛋白，还有一些研究采用

HA病毒样颗粒或HA胞外区三聚化重组蛋白。

01流感病毒简介

流感病毒属于正粘病毒家族，是一种有包膜的、负链RNA病毒。根据

抗原性不同，流感病毒分为甲型、乙型、丙型。人流感主要由甲型和

乙型引起。甲型和乙型病毒表面有两个重要的糖蛋白抗原：血凝素

(Hemagglutinin,HA)、神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)，分别具有

使病毒进入细胞和病毒从细胞中释放的功能。甲型流感HA和NA容易

发生突变，导致免疫原性改变，因此分为多种亚型，如引起季节性流

感的H1N1、H3N2，高致病性禽流感H5N1、H7N9等。乙型流感HA和

NA无亚型之分，目前主要包含Yamagata系或Victoria系。

02流感血凝素HA的结构及功能

通过对不同流感病毒血清型HA蛋白进行结构解析，确定了不同血清

型HA蛋白的三级结构及功能。

流感病毒的HA蛋白负责介导病毒与受体的结合和膜融合。首先HA蛋

白与宿主细胞表面的唾液酸结合，通过内吞作用进入宿主细胞，在低

pH诱导下，最终实现由膜融合前状态（pre-fusion）到膜融合后状

态（post-fusion）的转变，造成病毒与宿主细胞膜的融合。HA前体

蛋白（HA0）首先在细胞内质网合成，后经过特定位点被胰蛋白酶样

丝氨酸内切蛋白酶裂解，形成以二硫键链接的HA1和HA2亚基，共同

构成成熟的HA三聚体。HA0裂解为HA1和HA2是病毒融合宿主细胞

所必需的构象变化和具有感染性的前提，对病毒激活至关重要。

图1.源于参考文献

成熟的HA蛋白在病毒表面以非共价同源三聚体形式存在，每个三聚

体分为头部和茎部两个结构功能域。HA1是球状头部的主要成分，位

于膜-远端，HA2是茎部的主要成分，位于膜-近端。将HA蛋白锚定

到病毒脂质包膜中的茎由HA2和部分HA1组成。

其中，HA1用于介导受体结合，包含受体结合域（RBD）和残留酯酶

结构域（VestiralEsteraseDomain,VE）。RBD处于每个单体的膜

-远端的顶部，含有唾液酸结合位点，呈口袋状。VE处于RBD的下方。

HA三聚体的头部涉及多个抗原位点，包括免疫优势抗原位点，如Sa、

Sb、Ca1、Ca2和Cb，这些位点环绕在RBD周围，而HA三聚体结构对

这些免疫优势抗原位点的维持具有重要作用。但由于HA头部氨基酸

序列在免疫选择压力下易发生突变，靶向HA头部开发的疫苗很难具

备广谱性，难以应对流感毒株的突变。相比之下HA茎部更加保守，

含有疏水的膜融合肽（fusionpeptide）和由HA2的C端形成的跨膜

区。HA2用于介导病毒与细胞膜的融合，存在能诱导产生交叉反应抗

体的抗原表位，是诱导广谱保护性免疫的主要靶点。来自中科院上海

生科院的研究揭示了识别HA茎部保守构象表位的抗流感病毒广谱中

和抗体3E1的结构和功能，为基于结构的广谱疫苗开发提供理论依据。

图2.源于参考文献

为保持重要构象表位的存在，基于HA结构和功能的研究，在设计靶

向HA蛋白的流感疫苗或抗病毒药物时，需要使重组表达的HA蛋白更

接近天然蛋白的构象。

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