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恶性肿瘤信号通路的研究进展

张洽(综述);陆建波(审校)

【期刊名称】《肿瘤基础与临床》

【年(卷),期】2014(000)002

【总页数】5页(P178-182)

【关键词】恶性肿瘤;信号通路;作用机制

【作者】张洽(综述);陆建波(审校)

【作者单位】昆明医科大学第一附属医院病理科，云南昆明650032;昆明医科大

学第一附属医院病理科，云南昆明650032

【正文语种】中文

【中图分类】R730

细胞信号转导通路是指细胞通过位于细胞膜或细胞胞内的受体，感受细胞外信号分

子的刺激，通过一系列信号转导蛋白的酶促反应，将生物学信息传递到细胞核内，

诱导相应的基因表达，引起相关生物学效应及细胞应答的过程。目前，信号转导通

路的异常活化与恶性肿瘤的发生、发展及预后关系密切。各信号通路处于复杂的多

维调控中，在肿瘤细胞的增殖、分化及凋亡中发挥着多种功能。在信号通路中，不

同的作用因子、靶基因及不同信号通路相互作用的强弱都将进一步诱导肿瘤细胞的

增殖及凋亡。同时，信号转导通路的异常活化与恶性肿瘤的发生、发展关系密切。

目前，干预信号转导通路治疗肿瘤已成为生物治疗的新兴领域，并成功用于临床。

进一步探讨各通路的调节及其他通路的交联，有助于更好地理解肿瘤细胞的恶性行

为特征。本文对不同种类信号通路的研究进行综述，重点探讨各信号通路的相互作

用及相互关系，为肿瘤的治疗提供新的方法与途径。

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤，随着人民生活水平的提高，饮食结构及习惯

的改变，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。遗传和内外信号网络的异常贯穿在结

直肠癌发生、发展的各个阶段［1］。结直肠癌增殖及分化相关信号通路主要涉及

丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activationproteinkinase，MAPK）及磷脂酰

肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphatei-dylinositol3kinase/serine-

threoninekinase，PI3K/AKT）等信号通路。

1.1MAPK信号通路MAPK3种亚家族分别为：细胞外信号调节激酶

（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK），c-Jun氨基末端激酶（c-Jun

N-terminalkinase，JNK）或应激活化的蛋白激酶（stress-activatedprotein

kinase，SAPK）及P38，参与细胞应激和损伤反应的主要信号通路，可将细胞外

刺激信号传递给胞核，引起细胞内特异蛋白的表达发生变化，从而影响细胞的代谢

过程［2］。MAPK能被各种细胞内外刺激所激活，在细胞的增殖、分化及凋亡中

起重要作用。近年来，Ras/MEK/ERK信号通路在结直肠癌的研究中有了新的认识。

近30%的结直肠癌中发生了Ras突变。Ras原癌基因的升高伴随着ERK活性的增

加［3］。Ki-Ras的激活引起ERK和JNK的平衡发生紊乱，导致了肿瘤的发生

［4］。近9%～11%的结直肠癌中发现有BRAF基因突变。表皮生长因子受体

（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的表达上调部分激活ERK/MAPK

信号，从而导致有丝分裂的增加。下游转录因子c-JNK磷酸化及其激活在细胞分

化和程序性死亡中发挥重要作用。在结直肠癌细胞中起增殖调节的主要信号途径是

ERK/MAPK，MAPK信号途径又涉及环氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）

的表达［5］，该酶与肿瘤的预后及其抑制剂的抗肿瘤效果有关。

1.1.1JNK信号通路JNK通过磷酸化JUN和激活AP1引起致癌基因的激活，调节

JNK/JUN通路的靶基因包括AP1的结合位点、金属蛋白酶和核激素受体、控制细

胞周期的基因。JNK的促凋亡活性能抑制癌基因的激活，其促凋亡作用不仅依赖

刺激和组织特异性，而且还依赖刺激信号的强度。瞬时的JNK活化促进细胞存活，

长时间的JNK活化介导肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）依

赖的细胞凋亡。结直肠癌中JNK活化表达增强，说明转录因子c-JNK的磷酸化激

活可能在细胞分化与凋亡中起枢纽作用。在结直肠癌中，致瘤性的JNK能增强蛋

白激酶的活性和肿瘤