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Wnt信号通路

有关成骨细胞(OB)的研究,侧重于Wnt信号通路及相关节点的特征及功能。Wnt

是一组可分泌的蛋白家族,体内许多器官和组织都能分泌Wnt。成骨细胞分泌的Wnt

通过自分泌和旁分泌对骨发育和骨量维持起重要作用。因而,通过Wnt信号通路研

究,可能找到而且已经找到新的促成骨药物(如Sclerostin抗体)。

Wnt分子迄今被发现有多种形式(Wnt-1到Wnt5a),其受体为1个7次跨膜大分

子(发卷样蛋白),低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6(LRP5/6)是Wnt共同受体。Wnt

与受体/共同受体结合后的信号通路极其复杂,可分为经典途径[通过Wnt/β-

catenin(β-连环蛋白)]和非经典胞内途径(Wnt/Ca2+和Wnt/平面细胞极化PCP)。

基因对骨代谢的影响

有学者报告,将LRP6基因在成骨细胞中条件性敲除,小鼠骨量明显减少,伴成骨

功能降低和骨吸收增加,首次证明了LRP6对骨代谢的调节作用。

LRP5突变依突变位点位置不同,既可以减少骨量又可以增加骨量,库伊(Cui)等

将G171V和A214V突变引入小鼠体内成骨细胞,观察到小鼠皮质骨和松质骨骨量增

加,证明人体的LRP5之G171V突变伴随的高骨量是由成骨细胞自身造成,不一定是

全身系统性作用。

跨膜蛋白Kremen可与LRP5/6结合,其在骨中的功能尚不清楚。Saito等将

Kremen1或Kremen2基因分别敲除未见到小鼠骨量变化,这两种基因同时被敲除才

显示骨量增加,说明这两个亚单位功能基本上可以互相代偿,该复合体的生理功能是

抑制Wnt/β-catenin信号通路。舒尔策(Schulze)等建立的成骨细胞过度表达

Kremen2小鼠模型显示骨量极度减少,骨形成速度极度减慢伴破骨细胞数目显著增

加,进一步肯定了该复合体的功能。

重组人甲状旁腺激素(PTH)已用于临床治疗骨质疏松,但其机制尚不清楚。旺

(Wan)等报告,PTH促成骨的机制之一,是促进体内OB中β-连环蛋白的表达,但该作

用不是通过Wnt,而是通过PTH1R与LRP5/6结合,促进LRP5/6磷酸化而导致的。

PTH还抑制骨陷窝细胞(Ocy)中Sclerostin表达,这也有助于OB中经典Wnt信号通

路的活动增强,因为Sclerostin抑制成骨细胞Wnt通路。

细胞因子及蛋白质调节骨吸收

破骨与继发的成骨活动如何偶联一直令人费解,麦格雷戈(McGregor)等发现破

骨细胞分泌的细胞因子Cardiotrophin-1(CT-1)在体内既促进破骨也促进成骨活动,

被认为是偶联因子,它通过gp130和白血病抑制因子(LIF)发挥作用。已公认破骨细

胞通过溶酶体的胞吐作用将酸性水解酶释放到骨表面

而吸收骨基质,实际情况相当复杂。赵(Zhao)等通过质谱分析发现,溶酶体中包

含许多蛋白,这些蛋白都可能调节骨吸收活动,为进一步开发破骨细胞抑制剂奠定了

基础。

有学者在体外研究中发现,人体来源的破骨细胞能分泌许多促血管生成因子,并

观察到能促进微血管形成,该结果带来一个假说:关节炎区和肿瘤骨转移区的破骨细

胞增多可能有助于血管形成。

责任编辑张晓红