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SMG-1在肿瘤疾病中的研究价值及进展

王庆光;许利剑

【摘要】SMG-1(suppressorwithmorphogeneticeffectongenitalia-

1,SMG-1)是新发现的磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶(thephosphoinositide3-

kinase-relatedkinase,PIKKs)家族成员,因其参与无义介导的mRNA降解

(nonsense-mediatedmRNAdecay,NMD)途径,在基因毒性应激反应中维持基因

组稳定性,并参与细胞生长、增殖及凋亡等多个生物进程,因此被应用到肿瘤疾病的

发病机制及治疗等相关研究中并取得显著成果.本文将对SMG-1在肿瘤疾病中的

研究进展进行阐述.

【期刊名称】《医学研究杂志》

【年(卷),期】2014(043)001

【总页数】4页(P6-8,154)

【关键词】SMG-1;无义介导的mRNA降解;基因毒性应激反应;肿瘤

【作者】王庆光;许利剑

【作者单位】210011南京医科大学第二附属医院普外科;210011南京医科大学第

二附属医院普外科

【正文语种】中文

【中图分类】R73

在哺乳动物细胞内，PIKK家族包括6个成员，分别是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

(mTOR)，共济失调毛细血管扩张症突变基因(ATM)，共济失调毛细血管扩张症

Rad3相关蛋白(ATR)，DNA依赖蛋白激酶催化因子(DNA－PKcs)，生殖器形成抑

制基因(SMG－1)和转化/转录域相关蛋白(TRRAP)。其中SMG－1是最新发现的

成员，因与秀丽隐杆线虫(C．elegans)的CeSMG－1蛋白同源而得名。cDNA文

库测序显示SMG－1基因可编码含有3031个氨基酸的蛋白质，该蛋白包含1个

保守的激酶结构域、PIK相关激酶独特的C－末端结构域以及FKBP12－雷帕霉素

复合物的结合位点结构域(与在mTOR中发现的类似)。人们对于SMG－1的认识

始于其参与的无义介导的mRNA降解(non－sensemRNAdecay，NMD)途径，

该途径能够迅速识别并降解因无义突变或移码突变产生的含有提前终止密码子

(prematureterminationcodons，PTC)的mRNA，避免具有潜在毒性的截短蛋

白的产生。随着研究的深入，人们发现SMG－1同ATM、ATR等PIKK蛋白激酶

一样，也在DNA损伤修复中发挥维持基因组稳定性的作用。但不同的是它还介导

了包括RNA损伤在内的更为广泛的应激反应。为进一步探讨其价值，有研究证实

SMG－1基因敲除或突变后，肿瘤细胞对放化疗及TNF－α诱导凋亡的敏感度显

著提高，提示该基因对抗癌药物或射线等诱导的肿瘤损伤具有保护作用，可能是肿

瘤耐药及抗辐射的潜在因素之一。最新研究显示SMG－1还参与调控细胞生长、

增殖甚至有抑制肿瘤发生进展的潜能。目前已有研究将其引入肿瘤的病因机制及相

关治疗的研究。本文将归纳总结当前有关SMG－1的功能研究及在肿瘤中的研究

进展。

一、NND途径

1．SMG－1介导的NMD途径:NMD途径是近年发现的一种在真核生物中广泛存

在的高度保守的RNA监控机制，也是研究比较透彻的SMG－1介导的功能之一。

NMD途径通过迅速识别并降解无义突变产生的含有提前终止密码子的转录产物，

阻止具有潜在毒害的截短蛋白的表达及堆积，并且该途径还能够调节小部分正常转

录［1］。Yamashita等［2］发现抑制SMG－1活性后NMD途径也受到抑制，

后续研究证实SMG－1作为Upf1(up－frameshiftprotein)磷酸化激酶，是触发

NMD反应的重要因子之一。在该途径中，SMG－1能够通过与Upf1相结合并促

使其磷酸化，同时与eRF1、eRF3形成SURF(SMG1－Upf1－