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三氧化二砷治疗卵巢癌研究进展

三氧化二砷治疗卵巢癌研究进展

三氧化二砷(As203)为无机化合物，俗称砒霜，有剧毒。As203虽

归属中药，但它的药用价值被剧毒性掩盖，随着质控技术的发达和对

As203研究的深入，其临床应用价值越来越突显出来。目前研究发现，

As203具有选择性强、骨髓抑制作用小且与多种化疗药物无交叉耐药

等优点。本文对As203，在卵巢癌治疗中的应用研究进展进行了综述。

1.As203在医学中的应用

在中医学中，As203是砒霜升华而成的精制品，最早记载于宋代

《日华子本草》。砒霜被用于治疗各种内科杂病及恶性肿瘤等，其中

类似于妇科恶性肿瘤的表现可见于“带下”、“石瘕”、“瘸瘕”等

疾病。《医学人门》记载“砒霜主恶疮瘰疬，腐肉”，《圣惠方》外

用砒霜散治“恶疮久治不愈”。1996年陈竺首次阐述了As203治疗

急性早幼粒细胞白血病(APL)的机制，《science》称“这是继全反式

维甲酸(ATRA)之后又-令人震惊的发现”。2000年美国FDA正式批准

了用砒霜(As203)治疗急性早幼粒细胞白血病方案。近来在对实体瘤的

研究中认为，A％0，对肝癌、胃癌、食管癌等消化系统肿瘤有明显治

疗作用，对宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤也有

抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用。

2.As203治疗卵巢癌机制

2.1诱导肿瘤细胞的凋亡

细胞凋亡是-种与细胞坏死具有不同形态及生化特征且受基因调控

的主动性细胞死亡。肿瘤的发生、发展不仅与细胞分化异常、增殖过

度有关，而且与细胞凋亡有关。研究表明，卵巢癌的发生与细胞凋亡

障碍有关，诱导卵巢癌细胞凋亡可能成为肿瘤治疗中有前景的手段之-。

2.1.1作用于线粒体系统

线粒体是真核细胞内的-种重要和独特的细胞器，是细胞进行呼吸

链、电子传递、三羧酸循环和氧化磷酸化的场地，也是产生能量的场

所，其病变影响细胞各成分的协调并危及细胞生命活动。细胞凋亡通

常分为3个阶段：启动期，效应期，降解期。启动期的各种诱导细胞

凋亡信号最终在效应期集中于线粒体，促使线粒体膜的通透性增加，

进而导致其通透性转运孑L的开放或线粒体膜电位下降，在降解期线

粒体内容物释放到细胞质中，最终促使细胞凋亡的发生。资料表明，

无论诱导因素和细胞类型，线粒体△ψm的降低是细胞发生凋亡早期的

-个不可逆改变，许多学者认为△ψm降低是细胞凋亡的特异性标志。

线粒体在产生能量的同时，细胞内也持续产生需氧代谢的副产品——

活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)，其在细胞凋亡中起诱导作

用。近年来-些研究揭示，bcl-2家族作为活性氧消除剂在ROS诱发的

细胞凋亡中起-定作用，而线粒体是细胞内ROS产生的主要部位及凋亡

抑制基因bcl-2表达产物的主要定位点，而且也是As203的主要靶细

胞器。Wang等提出亚砷酸钠触发中国仓鼠卵巢细胞CHO—K1凋亡

的重要机制是诱导过氧化氢的生成和催化产生羧自由基。三价砷可与

还原型谷胱甘肽(GSH)结合，使之氧化成氧化型谷胱甘肽，从而降低了

细胞的还原能力，导致细胞内氧化还原反应失调，氧化代谢产集，表

现为活性氧含量明显升高，从而促使细胞凋亡。宁燕等实验研究表明，

不同浓度As203均可诱导SKOV3、3AO细胞△ψm的降低，且随浓度

升高，下降愈明显；并且推测bcl-2与活性氧关系密切，bcl-2对细胞

凋亡的抑制可能是通过清除ROS，从而防止线粒体△ψm降低而实现的；

在As203诱导细胞凋亡过程中，对bcl-2蛋白的抑制解除了bcl-2抗

氧化能力，从而使ROS含量升高，直接损伤线粒体△ψm，破坏线粒体

膜的稳定性，最终导致凋亡的发生。

2.1.2调控凋亡相关基因表达

现在已发现了与细胞凋亡相关的30多种基因，主要包括bax、

bcl-2、Fas、FasL、P53等。bcl-2家族是公认的凋亡抑制基因，可抑

制多种因素如氧自由基和P53诱导的细胞凋亡。Fas基因编码-种细胞

表面受体糖基化跨膜蛋白，当Fas与其配基FasL或单克隆抗体Fas

mAb结合后，诱导细胞凋亡。胡云等研究表明，As203可能通过下调

bcl-2的表达及增强b