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YAP调节细胞增殖和凋亡作用机制的研究进展

齐梦迭

【摘要】Hippo信号通路首先在果蝇属中发现,在哺乳动物高度保守,通过调节细胞

增殖和凋亡维持器官大小和机体内环境的稳态.Yes相关蛋白(YAP)是Hippo信号

通路的关键效应分子,作为转录共激活因子扮演着癌基因和抑癌基因的矛盾角

色.YAP去磷酸化后活化,入核参与细胞增殖和凋亡的调节;其中涉及哺乳动物雷帕霉

素靶蛋白(mTOR)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Wrt/β联蛋白

(Wnt/β-catenin)等信号通路.该文对哺乳动物Hippo-YAP信号通路调节细胞增殖

和凋亡作用机制的研究进展予以综述.

【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2015(021)006

【总页数】3页(P994-996)

【关键词】哺乳动物;Hippo-Yes相关蛋白;增殖;凋亡

【作者】齐梦迭

【作者单位】苏州大学研究生部,江苏苏州215006

【正文语种】中文

【中图分类】R730.2;R730.7

Hippo信号通路从果蝇属到哺乳动物高度保守，在维持组织器官大小中起着重要

作用，并参与多种疾病的发生和发展。Hippo信号通路包含多种癌基因和抑癌基

因，该通路的异常可导致细胞增殖和凋亡失衡，组织器官过度增生甚至癌变[1]。

Yes相关蛋白(Yes-associatedprotein，YAP)作为Hippo信号通路下游关键的效

应因子，通过磷酸化形式调节细胞核内外的信号传递；作为转录共激活因子调节靶

蛋白转录因子的活性，最终转录因子对靶基因的调控决定YAP的生物学作用[2]。

为了更清楚地了解哺乳动物Hippo-YAP信号通路，现对该信号通路作用机制及涉

及的其他信号通路的相关研究进展予以综述。

哺乳动物Hippo信号通路主要由3部分组成：多重上游信号分子(包括Fat、

Dchs1/2、FRMD6、NF2和KIBRA等)、核心激酶级联反应链(包括Mstl/2、

Sav1/WW45、Latsl/2、Mob1和YAP)和下游调节因子(包括TEAD1/4、Wbp-2、

p73、RASSF和Ajuba等)[1]。人类YAP基因位于染色体11q22扩增区，编码

65000蛋白；哺乳动物能合成两种多肽链YAP1和YAP2，两者均参与Hippo信

号通路；YAP1含有1个WW结构域，YAP2含有2个WW结构域，特异性地识

别和结合PPXY基序[3]。YAP通过核心激酶级联反应被磷酸化，磷酸化的YAP继

而与14-3-3蛋白偶联被阻断在细胞质中，被泛素依赖的蛋白酶体降解[4]。去磷酸

化形式的YAP定位在核内，通过WW结构域与转录因子TEAD家族(TEA

domainfamily)、p73、SMAD家族(BMP通路)、IAP家族(Bric2、Bric5)、

ErbB4胞质结合域和PEBP2α等结合，参与细胞增殖和凋亡的调节[5-6]。

2.1YAP促进细胞增殖、抑制凋亡研究发现，YAP在多种实体肿瘤组织和肿瘤

细胞株中定位于细胞核并过表达(如非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢

癌、前列腺癌等)，其与肿瘤的临床分期、转移、放化疗敏感性及预后相关[7-9]。

YAP过表达促进了正常组织的生长，甚至导致癌变[10]，提示YAP可能作为一种

重要的癌基因在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。哺乳动物TEAD转录因子普

遍表达，作为YAP在细胞核内的主要目标，对YAP介导的肿瘤细胞过度增殖和上

皮间质转化起着关键作用[11]。YAP与TEAD转录因子结合后，促进下游靶基因

如CyclinE、β联蛋白(β-catenin)、AXL(AXLreceptortyrosinekinase)、结缔

组织生长因子(Connectivetissuegrowthfactor，CTGF)和(Cysteine-

rich,angiogenicinducer61，Cyr61)等的转录，参与细胞增殖、黏附和迁移[12-

13]。所以，有报道指出，基因或者药物干扰YAP-TEAD复