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PIK3CA突变的再思考

编译：oyasimi

来源：肿瘤资讯

在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被异常激活，该通路

中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在高频突变，近年来国内外的学者致

力于绘制乳腺癌中的PI3K通路图谱。本文主要介绍了Luen等人对

BIG1-98研究进行了再分析，通过测序，对PI3K通路进行了研究，并

就PIK3CA突变这一生物标志物的来处与归处进行了分析与探讨。

2018ASCO，PIK3CA突变靶向药物Taselisib的III期临床试验公布了

阳性结果，在这个背景下，对PIK3CA突变作为生物标志物的价值进

行重新思考，显得尤为重要。

尚无明确生物标记物可用于指导乳腺癌的AI治疗策略选择

辅助内分泌治疗是I-III期激素受体阳性乳腺癌的标准治疗之一。

辅助内分泌的治疗目的为改善患者的DFS与提高患者OS，具体治疗策

略因人而异，包括5-10年三苯氧胺（TAM），5-10年的芳香化酶抑

制剂（AI），或三苯氧胺2-5年后序贯3年或以上的芳香化酶抑制剂。

临床试验证明AI联合TAM对比AI仅获得较小的DFS获益。因此，

指南多推荐AI作为绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，绝经前

的高危乳腺癌也可考虑AI联合卵巢抑制的方案。

在对辅助内分泌治疗研究的过程中，发现了一些具有较好预测价

值的生物标志物，如激素受体表达状态等，在内分泌策略选择中还需

考虑绝经状态、骨骼健康和并发症等因素。但还未发现对内分泌策略

选择有明确指导作用的生物标志物。

BIG1-98研究的再分析

BIG1-98试验将8010例绝经后HR+乳腺癌随机化后分入4个5

年治疗组，分别予以三苯氧胺，来曲唑，三苯氧胺序贯来曲唑，来曲

唑序贯三苯氧胺的治疗，该试验对初始接受三苯氧胺及初始接受来曲

唑的两组人群进行了对比，中位随访时间为8.1年，随访期间出现841

例复发，5年DFS在初始使用来曲唑的乳腺癌中显著提高（84%vs.

81.4%;HR0.81;95%CI,0.70-0.93,P=0.003）。

近期，Luen及其同事对BIG1-98进行了二次分析，主要目的是研

究驱动性突变与绝经后乳腺癌辅助内分泌疗效的关联；同时，对

PIK3CA编码的磷脂酰肌醇-3-激酶复合物的p110-亚基中的突变进行

评估，探究其在来曲唑获益中的预测价值。研究者对BIG1-98队列进

行抽样，预估在纳入人群中复发事件350例（10%），抽样比为0.10，

约纳入700例病人，计算HR以描述基因突变与无远处复发生存间隔

的关系。

在BIG1-98试验中8010名患者中，7329例ER阳性，2706例

患者的手术标本为石蜡包埋固定，可用于DNA检测，在整体队列中，

抽样选择938例患者，共有764个样本可用于测序，538个样品测序

成功，包括140例远处转移患者的样本。中心实验室对这些样本进行

了测序。

测序结果将研究者的视线集中在19个驱动性突变上，包括基因突

变及拷贝数改变等，这部分突变的频率在5%以上，每个标本中位出现

4个突变。这些基因突变的出现频率与既往在luminal型乳腺癌中的研

究保持一致。PIK3CA是最为常见的基因突变，突变率为49%，与远

处复发显著相关（HR,0.57;95%CI,0.33-0.85;P=.006），其次为

TP53突变，11q13和8p11的扩增。驱动性突变的数量也是远处复发

的危险因素之一。在多因素分析发现，11q13和8p11的扩增为远处

复发的独立影响因素，PIK3CA及TP53突变并非独立影响因素。此外，

患者PIK3CA为激酶或螺旋结构域突变的，来曲唑的疗效更显著优于

三苯氧胺（n=114;HR,0.18;95%CI,0.06-0.50）,而那些并非此类突

变的患者，来曲唑的优效性有所下