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BRCA1分子生物学特性与乳腺癌的发生发展

【关键词】乳腺癌

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率有上升趋

势，它的发展主要经历一系列复杂的细胞和分子遗传学改变。BRCA1

是一个抑癌基因，其结构和功能的异常与乳腺癌的发病密切相关。它

在调节细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞生长与凋亡及转录活化与

抑制等多种生物学途径都起重要作用。但目前有研究表明它的异变并

不直接导致肿瘤的发生，而是通过造成基因不稳定性，使细胞处于高

风险的恶化边缘。

1BRCA1基本构成及其相关功能

BRCA1基因定位于人体第17号染色体上，具有24个外显子，编

码一个具有18个氨基酸的蛋白质［1］。氨基末端的环指结构以及羧基

末端的两个BRCT功能区是存在于多种蛋白中的保守功能区。除此之

外，未见这与其他蛋白同源。多数与肿瘤相关的点均发生在这两个保

守的功能区内。

其中的环状结构是保守的半胱氨酸和组氨酸残基组成的锌指结

构，它介导蛋白与蛋白和蛋白与DNA之间的相互作用［2］。这个结构

还负责BRCA1的同源二聚体及BRCA1与bard1（BRCA1associatedring

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fingerdomain）异源二聚体的形成。在细胞中gt;75％的BRCA1以

bard异源二聚体的形式存在。有实验证明，在DNA损伤的情况下，该

二聚体有泛蛋白E3连接酶的功能，介导RNA聚合酶的大亚单位的降解

［3］。

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BRCT功能区由85～95个氨基酸组成,中心部分是保守的疏水氨

基酸。此功能区普遍存在于DNA修复和细胞周期调控相关的蛋白之中。

BRCA1中多数与肿瘤相关的突变均可导致BRCT功能缺失，可见此功能

区的重要性。BRCT中多个带负电的残基jo显示其有转录调节功能。

因为在真核细胞转录因子中，这种高度酸性区域通常与转录激活相关

［4］。

2BRCA1异变与遗传不稳定性

目前已发现的BRCA1的突变超过500种。通过对BRCA1相关性乳

腺癌的研究发现，与不携带BRCA1突变的乳腺癌相比，前者常含有更

多的非整倍体。HCC1937,一个从含有BRCA1纯合子缺失的乳腺肿瘤衍

生出来的细胞链中多数细胞都呈现染色体数止异常、PTEN纯合子的丢

失，以及参与肿瘤发病机制的多个位点的杂合子丢失的情况［5］。BRCA1

的缺失不但可以直接导致基因组的异常，还可以造成损伤DNA修复障

碍以及中心粒的扩增和所有重要的细胞检测点的异常，而这些正是

BRCA1突变细胞遗传不稳定性的原因所在。

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2.1细胞周期中的检测点与DNA的修复作用大多数肿瘤都表现

出染色体的不稳定性，如染色体结构异常和非整倍体，以及染色体的

增加或缺失。DNA损伤修复可以使细胞转化为正常细胞或进入细胞凋

亡过程。DNA损伤修复功能和凋亡受抑制是基因突变和肿瘤形成的原

因之一，DNA损伤修复功能缺失在凋亡信号转导缺失的细胞中，导致

大量的损伤细胞存活从而引起肿瘤的发生。DNA损伤修复对维持基因

组的完整至关重要［6］。实验证明，BRCA1与细胞中多种负责DNA损

伤修复的蛋白有相互作用，如Rad50、Rad51、PCNA、BRCA2、Mre11、

ATM、ATR等。Rad51是与酵母RecA同源的参与真核细胞双链断裂及同

源重组的重要成分。Rad50、Mre11、Nibrin都是在同源重组及非同源

重组的末端重接等DNA修复过程中起重要作用的蛋白因子。正常情况

下，BRCA1、Rad51、BRCA2等共存于一些散在的核小点中，当DNA受

到损伤时，核小点分散，这些蛋白重新汇集到损伤处的DNA复制位点。

BRCA1还能与Rad50/Mre11/Nibri