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2024肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略（全文）

摘要

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在中晚期肝细胞癌治疗中大放异彩。

随着ICIs应用日益广泛，部分病人接受ICIs治疗后出现了肿瘤超进展

（HPD），导致生存期显著缩短。HPD已然成为中晚期肝细胞癌病人ICIs

治疗不可忽视的问题。对于部分病人而言，HPD的临床结局是毁灭性的。

因此，临床上需要结合HPD的易感因素及生物标记物评估病人能否从

ICIs治疗中获益，并且在治疗过程中实时监测治疗反应，加强对假性进展

的鉴别，将延长病人的总生存期（OS）作为最终目标。此外，大多数HPD

发生时间在8周内，应探索最佳的疾病评估时间节点以早期识别HPD的

发生。同时，由于HPD定义尚无统一标准且评估标准对基线前成像的依

赖性导致临床上病人的分层管理难以实现，建立通用且简便易行的标准对

临床前瞻性识别HPD病人至关重要。

近年来，随着免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）

在中晚期肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）临床研究中取

得成功，ICIs已日趋成为中晚期HCC综合治疗中的优选方法［1］。随着

ICIs在临床上广泛应用，部分HCC病人接受ICIs治疗后短期内出现了肿

瘤超进展（hyperprogressivedisease，HPD），导致其生存期显著缩短

［2］。HPD已然成为中晚期HCC免疫治疗中不可忽视的问题［3］。故

本文针对HPD的定义、易感因素、发生机制以及应对策略等方面进行综

述，以期能为HPD的早期识别和治疗提供参考。

1HPD与假性进展

1.1HPD自从2016年首次在非小细胞肺癌中报道ICIs治疗相

关HPD以来，学者们对HPD的定义尚未达成共识［4-5］。目前HCC相

关HPD文献中的评价标准皆基于实体瘤疗效评价标准（response

evaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）1.1［6］，主要使用肿

瘤生长速率（tumorgrowthrate，TGR），即ICIs治疗期间每月靶病灶

体积之和的对数校正变化，肿瘤生长动力学（tumorgrowthkinetics，

TGK）即每月靶病灶最长直径之和的变化和治疗失败时间（timeto

treatmentfailure，TTF）等指标来定义HPD，正因为其评价标准和样

本量各异，目前HCC的HPD发生率为8.00%～14.49%［2，7-11］（表

1）。Kim等［10］比较了多个HPD评价标准，发现基于TGR和TGK

的标准评估HPD的一致性较基于TTF的标准更高，这提示对于HCC病

人而言，采用基于肿瘤生长指标构建的标准来评价HPD可能更为合适。

然而，目前仍缺乏统一的HPD评价标准，这将阻碍临床上前瞻

性识别HPD的发生，不利于HCC病人的后续治疗。因此，还需更大样

本量的前瞻性试验来进一步探索更加适用的HPD统一评价标准。

1.2假性进展目前临床上关于假性进展（pseudoprogression）

的定义尚缺乏统一标准。一般认为，ICIs治疗初期出现肿瘤体积增大或新

发病灶，随后病灶又缩小或减少的现象，称之为假性进展［12-13］。根据

肿瘤缩小的时间分为早期假性进展（治疗12周内）和延迟假性进展（治

疗12周后