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免疫治疗时代胃癌围手术期治疗若干焦点问题

【摘要】以程序性死亡受体及其配体单抗为代表的免疫治疗药物显著改善了晚期

胃癌病人的生存结局。新辅助化疗+D2根治术是目前胃癌标准治疗策略之一。近

年来，多项胃癌围手术期化疗联合免疫治疗的研究结果显示，围手术期化疗+免

疫治疗显著提高了病理完全缓解率。ATTRACTION-5和KEYNOTE585研究结果未能

达到预期，MATTERHONE研究的近期疗效较为显著，值得期待。免疫优势人群的

筛选和精准治疗是围手术期免疫治疗中需解决的主要问题。

【关键词】局部进展期胃癌；围手术期；免疫治疗

过去的几十年中，胃癌的治疗从单纯的手术治疗逐步发展为新辅助治疗+手

术+辅助化疗模式［1］。随着免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibit

ors，ICIs）的出现，肿瘤的治疗进入免疫治疗时代。Checkmate649、Orient16

等研究结果的发表，标志着免疫治疗成为晚期胃癌的标准治疗方式［2-3］。相

较而言，围手术期化疗仍是进展期胃癌和食管胃结合部癌的标准治疗推荐之一［4

-5］。本文结合笔者经验和文献，对免疫治疗时代胃癌围手术期治疗的若干焦点

问题进行梳理和分析。

1新辅助免疫治疗

1.1新辅助免疫治疗的Ⅱ期临床研究

近年来，相关国际会议中发布了多项关于胃癌围手术期治疗的Ⅱ期临床研究

结果。2022年，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了DANTE研究的初步

结果，FLOT新辅助化疗联合阿替利珠单抗组（146例）和仅接受FLOT新辅助化

疗组（149例）进展期胃癌病人的病理完全缓解（pCR）率分别为24%和15%［6］。

FLOT+阿替利珠单抗组病人肿瘤联合阳性评分（CPS）、微卫星不稳定（MSI）状

态与pCR率明显相关。与单独接受FLOT新辅助化疗相比，联合阿替利珠单抗组

病人程序性死亡配体1（PD-L1）表达越高，病理降期和肿瘤退缩越明显。荷兰P

ANDA研究采用改良FLOT三药方案联合阿替利珠单抗，20例局部进展期胃癌病人

［其中2例为微卫星高度不稳定（MSI-H）］术后9例（45%）获得pCR，获得缓

解病人的基线CD8+程序性死亡受体1（PD-1）+T细胞浸润（TCI）明显更高，高

CD8+PD1+TCI基线水平可能是鉴别缓解病人的预测生物标记物；转录组分析结果

表明，获得缓解病人接受阿替利珠单抗单药治疗后出现免疫激活，并可作为出现

缓解的早期指标［7］。

笔者单位开展的单中心Ⅱ期探索性研究结果显示，21例局部进展期胃癌病

人行3个周期SOX方案（S-1+奥沙利铂）新辅助化疗联合信迪利单抗治疗后手术，

其中7例（33.3%）达到pCR［8］。随后开展的前瞻性随机对照Ⅱ期PERSIST研

究期中分析结果显示，SOX新辅助化疗+信迪利单抗组（52例）和单纯SOX新辅

助化疗组（49例）的pCR率分别为26.9%和4.8%（P0.001），主要病理缓解（M

PR）率分别为69.2%和28.6%（P0.001）［9］。截止2023年12月，209例局

部进展期胃癌分别采取SOX新辅助化疗+信迪利单抗（106例，免疫组）和SOX

新辅助化疗（99例，对照组），免疫组完成手术69例，对照组完成64例。两

组病人的pCR率分别为27.5%和6.3%（P0.001）。国内外开展的Ⅱ期围手术期

化疗+免疫治疗的单臂研究中，pCR率多约为20%，较单纯围手术期化疗的pCR

率显著提高，但未观察到FLOT+免疫治疗对比SOX/XELOX+免疫治疗的优势。

1.2新辅助免疫治疗的Ⅲ期临床研究

2023年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布了Keynote585研究结果，分

为主队列和FLOT队列，其中亚洲病例占38%［10］。主队列化疗+免疫治疗组与

单纯化疗组病例pCR率分别为12.9%和2.0%（P0.001）。化疗+免疫治疗组与单

纯化疗组病例的中位无事件生存期（event-freesurvival，EFS）分别为44.4、

25.3个月（P0.0198），未达到试验预设（P0.0178），差异无统计学意义。

此外，化疗+免疫治疗组与单纯化疗组病人的中位总生存期（OS）差异无统计学

意义（60.7个月vs.58.0个月）。该试验设计多重性策略，涉及多次α分配和

传递，过于复杂，是研究没有达到预期的原因之一。此外，Keynote585研究入

组全人群的亚组分析结果显示，CPS≥1、MSI-H病人pCR率