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细胞药代动力学

药物代谢动力学（Pharmacokinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、

分布、代谢和排泄规律的一门学科，贯穿于新药发现、临床前研究、

临床研究的整个过程。经典的药代动力学理论是以血浆药物浓度为基

础，认为血浆药物浓度与药效成正比，通过建立房室模型求算药代动

力学参数，从而描述或预测药物的体内过程。然而，随着研究的深入，

研究者们发现经典的药代动力学并不能完全解释一些药物的药理作

用，难以真实有效的预测体内药效，比如，一些抗癌药物进入体内后，

虽然血药浓度非常高，但却没有任何疗效；还有一些药物虽然血药浓

度很低，甚至在血浆中几乎检测不到，但却表现出明显的药理作用，

出现了与药动学/药效学不相关的问题。针对这一现象，药代动力学

的研究者们将目光聚焦到了最小生命体“细胞”上，将传统的药代动

力学的研究对象从“宏观”的血浆深入到“微观”的细胞，认为细胞内靶

点周围的药物浓度比血浆药物浓度更能真实的反映药效。王广基院士

课题组经过多年潜心研究提出了细胞药代动力学研究的新理论，建立

了相关技术体系，并将其应用于临床、药物研发及筛选。

1、细胞药代动力学的概念

很多药物的作用靶点位于细胞内，这些药物需要穿过多重生物膜，与

细胞内靶点结合后才能发挥药效，药物在细胞内的药代动力学行为是

其药效的决定因素。靶细胞药代动力学是指将细胞看作一个微观有机

体，定量研究药物在细胞内吸收、转运、分布、代谢和外排的动力学

过程，并通过建立数学模型阐明药物在细胞内的处置规律，预测、评

价药物在细胞内的靶向性及药效。

2、细胞药代动力学的研究内容

一般来说，细胞药代动力学的研究过程可以分为以下几个模块：首先，

分析药物在完整细胞上的动力学曲线，包括吸收曲线和外排曲线，这

样可以从整体上把握药物在细胞内的大概情况；其次，探索药物在细

胞内的分布情况。当靶标药物具有荧光性时，其在细胞内的运行轨迹

可以直接利用荧光显微镜或激光扫描共聚焦显微镜进行观察，并利用

细胞器特异性染料来实现细胞内的亚细胞定位。但是，这种方法不能

提供药物在胞内组分的绝对浓度，亦不适用于非荧光性药物。针对这

一现象，细胞组分方法应运而生，它不受药物荧光性的限制，是一种

很好的替代方法。根据亚细胞颗粒大小、形状和密度的不同，采用差

速离心法分离得到细胞器，将药物从组分中分离，并进行高效液相色

谱分析；接着，评价药物的药理活性。不同程度的细胞积累或不同位

点的亚细胞分布可以触发不同的药理应答；最后，基于上述研究建立

相关数学模型，从而描述药物的药代动力学和药效动力学过程，并结

合药代动力学-药效动力学模型（PK-PD模型）可以有效地预测和评

估药物与胞内靶点的结合及其相关药效。综合的、动态的药物在细胞

内的PK-PD分析可以促进相关分析策略的制定，去除胞内药动学行

为不好的药物，从而提升新药发现效率。利用合适的药代动力学模型

进行药理活性测试，可以对药效行为的关键参数进行研究和优化。

3、细胞药代动力学的适用范围

细胞药代动力学作为传统药代动力学的延伸与扩展有其相应的适用

范围，但是并非所有药物都可以进行细胞药代动力学的研究。首先，

药物的作用靶标应该在细胞内，而非细胞外或者胞膜。药物的作用靶

点各异，大概有三分之一的药物作用靶点在细胞内。药物只有穿透层

层生物膜进入细胞内，完成细胞内吸收、转运、分布、代谢和外排的

动力学过程，才具备研究其动力学参数的基础。其次，药物胞内靶标

应具有特异性，非广泛存在。药物进入细胞后与细胞器、核受体、各

种激酶、DNA、代谢酶等结合后发挥药效，其靶点是特异的。细胞

内药物的处置过程以及药物与靶点的结合是药物治疗效果的决定因

素。再次，传统的药代动力学不能完全预测、解释药物的药效。肿瘤

的临床治疗会出现多药耐药性（multidrugresistance，MDR），已经严

重影响肿瘤的临床疗效。研究表明，MDR与肿瘤细胞内的外排转运

体P-糖蛋白（P-gp）直接相关，P-gp具非常广泛的底物特异性，可

以和大多数抗癌药物结合，将其泵出细胞，降低细胞内的药物浓度，

从而使细胞对药物的敏感性降低，产生耐药性。因此，在肿瘤的治疗

过程中，尽管血药浓度非常高，但却没有药效，出现了传统药代动力

学解释不了的现象，而细胞药代动力学给予了有力补充。最后，药效

动力学的研究应该在同一细胞上进行。药代动力学和药效动力学的研

究应在同一细胞群完成，以便更好的建立PK-PD数学模型进行一体

化研究。

4、细胞药代动力学的应用

随着细胞药代动力学理论与