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肺血栓栓塞症抗凝药物应用安全性监测及对策

【摘要】在肺血栓栓塞症抗凝治疗临床实践中，如何提高抗凝用药安全，是临

床救治工作面临的一大挑战。通过复习最新文献，本文对抗凝药物的分类及历史

沿革、抗凝药物的监测、特殊人群（恶性肿瘤、妊娠妇女、肥胖患者）及疾病状

态（血小板障碍、严重肾功能不全、活动性出血、肺动脉高压）抗凝药物选择及

安全性策略、抗凝相关出血对策的研究现状进行归纳和评价，并结合笔者的经验

及体会，提出抗凝药物安全管理模式。

随着抗凝药物在肺血栓栓塞症（pulmonarythromboembolism，PTE）患者中

的广泛应用，其安全性成为临床关注的热点。影响抗凝药物安全性的因素涉及多

个方面，如疾病本身、治疗需求、药物相互作用及患者基础状态等。如何提高抗

凝用药安全，是血栓性疾病救治工作所面临的一大挑战。

一、抗凝药物的分类及历史沿革

1937年普通肝素（unfractionatedheparin，UFH）投入临床使用，开创了

抗凝药物的先河；1954年维生素K拮抗剂（vitaminKantagonists，VKA）华

法林问世，是迄今最为经典的口服抗凝药物；20世纪70年代，低分子肝素（lo

wmolecularweightheparin，LMWH）的出现，将抗凝的安全性提升到一个新的

高度。20世纪90年代以来，阿加曲班、比伐芦定、磺达肝癸钠先后用于临床，

显示抗凝药物单靶点的发展前景。进入新世纪后，直接口服抗凝药物（direct

oralanticoagulants，DOAC），如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙

班陆续上市，标志着抗凝治疗进入了一个新纪元，由此抗凝策略发生了翻天覆地

的变化，指南不断更新。展望未来，Ⅺa因子抑制剂即将问世。抗凝药物的发展

历程，是一个从间接抑制作用到直接抑制作用，从多靶点到单靶点，从注射途径

到口服给药的优化过程，力求更安全、更有效、更便利。当前，经典老药经久不

衰，抗凝新药层出不穷，两者取长补短、相辅相成，共同构建抗凝治疗的安全空

间。

二、抗凝药物安全性监测

临床实践中，绝对安全的抗凝药物并不存在。评估患者血栓复发及出血风险，

并根据抗凝药物药代学、药效学特点，制订监测指标、监测频率，保证用药安全，

是抗凝规范管理的关键。

（一）VKA

以华法林为代表的VKA治疗窗窄，抗凝效应与药物剂量相关，易受饮食、药

物及药物代谢基因多态性的影响，药代学和药效学不稳定，需常规监测凝血酶原

时间（prothrombintime，PT）/国际标准化比值（internationalnormalized

ratio，INR）以评估疗效、预防出血。对于INR稳定的患者，可每月监测1次；

如INR2.0或3.0，应在调整药物剂量3~7d后重新监测［1］。需注意的是，床

旁检验（pointofcaretesting，POCT）的INR通常缺乏标准化管理，仅作为

抗凝不足或药物过量的预警，不能作为药物剂量调整的依据，最终需专业实验室

进行验证［2］，当INR持续不稳定或不达标的，需检测是否存在CYP2C9、VKOR

C1等异常代谢基因。

（二）UFH

活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime，APTT）

与UFH抗凝强度存在线性关系（12岁以下儿童及婴儿除外），是最常用的监测

指标。UFH的疗效不受给药途径的影响，无论采用静脉注射或皮下注射，都应在

治疗开始后4~6h或剂量调整后4~6h采集血样进行APTT检测［3］。但APTT因

试剂、检测设备不同，无法建立统一的绝对目标值，APTT比率（APTTratio，AP

TT-R）成为相对可靠的办法，APTT-R维持在1.5~2.5作为抗凝的目标范围。

对于存在肝素抵抗（UFH35000U/d）、APTT基线延长的患者，建议优先采用抗

Ⅹa活性［3］。需要提醒的是，抗凝血酶（antithrombin，AT）活性及水平对

肝素类抗凝效应具有重要影响，AT低下患者血浆肝素浓度与APTT之间关联性差

［4］。

（三）LMWH

LMWH无须常规监测。在特殊情况下，如妊娠、肾功能不全（肌酐清除率30

ml/min）、严重出血或出血倾向、肥胖、低体重（男性57kg，女性45kg）等情

况下，可使用抗Ⅹa活性评估抗凝效果和安全性［5］。通常血浆中抗Ⅹa活性峰

值出现在皮下注射LMWH的4h，谷值出现