浅谈药物代谢物在药代动力学及生物等效性评价中的一般考虑.pdfVIP

浅谈药物代谢物在药代动力学及生

物等效性评价中的一般考虑

【摘要】在新药研发过程中，药代动力

学及生物等效性发挥着非常重要的作用。本

文综述了药物的代谢物在药代动力学及生

物等效性评价中一些需要注意和考虑的问

题,促进完善新药研究，提高研发水平。

【关键词】药物代谢物药代动力学生物等效

性

新药的临床药代动力学研究旨在阐明

药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的

动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，

是全面认识人体与药物间相互作用不可或

缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药

方案的依据。生物等效性是指药学等效制剂

或可替换药物在相同试验条件下，服用相同

剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无

统计学意义。通常意义的生物等效性研究是

指用生物利用度研究方法，以药代动力学参

数为终点指标，根据预先确定的等效标准和

限度进行的比较研究。药物的代谢物是指药

物进入机体后，部分药物经过体内的生物转

化，经过I相和II相代谢途径，产生的化

合物。本文对药物代谢物在药代动力学及生

物等效性评价中需要考虑的一些问题进行

综述。

1药物的代谢产物在药代动力学评价中

的一般考虑

SFDA指出[1]，根据非临床药代动力学

研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，

其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性

作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间

延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的

结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物

的药代动力学特征可能影响药物的疗效和

毒性。对于具有上述特性的药物，在进行母

体药物单次给药、多次给药的药代动力学研

究时，应考虑同时进行代谢物的药代动力学

研究。

FDA指出，一般情况下，对于仅在人体

中出现的代谢产物，或人体中代谢物水平远

高于任何经过测试的动物种属时，应考虑进

行安全性评估。在人体中的代谢产物，如果

其水平高于稳态时母体药物系统暴露量的

10%，则可引起安全性担忧。

因此，在药代动力学研究中：⑴如果代

谢物影响药物的安全性和有效性，则需要检

测母体药物和代谢物。⑵如果代谢物的活性

不清楚，则如果代谢物水平高于稳态时母体

药物系统暴露量的10%时，则需要检测母体

药物和代谢物；如果代谢物水平低于于稳态

时母体药物系统暴露量的10%时，一般只测

定母体药物。⑶母体药物体液浓度很低,代

谢物为体内的主要存在形式时，如果母体药

物可测到，应测定母体药物和代谢物。⑷对

于前体药物，如果能测到母体药物浓度，则

应测定母体药物和代谢物浓度；如果母体药

物浓度非常低，检测非常困难，则测定代谢

物。

2药物的代谢产物在生物等效性评价中

的一般考虑

SFDA指出，某些药物在体内迅速代谢无

法测定生物样品中原形药物，也可采用测定

生物样品中主要代谢物浓度的方法，进行生

物利用度和生物等效性试验。

FDA指出，对于生物等效性研究，一般

建议只测量从该制剂中释放的原型药物，而

不测量代谢产物。

这一建议的依据是原型药物的浓度时间曲

线对制剂表现的变化比代谢产物更加敏感，

代谢产物更多地是反映了代谢产物的形成、

分布和消除。下列情况属于例外，⑴原型药

物浓度太低，不能在足够长的时间内对血液、

血浆或血清中的原型药物进行可靠测定时，

最好是测定代谢产物。⑵代谢产物可能在肠

壁或经进入体循环之前的其他代谢形成。如

果代谢产物对安全性和/或疗效有一定的贡

献，建议代谢产物和原型药物都要测定。如

果代谢产物的相对活性低，对安全性和/或

疗效没有什么意义，那么不一定需要测定代

谢产物。

EMEA指出，可用代谢物数据来评价生物

等效的情况仅限于以下情况：⑴生物基质中

活性物质浓度太低以至于无法准确检测，并

导致显着变异时。此时，申办者应提供令人

信服的证据说明母体化合物的检测不可靠，

才能使用代谢物数据。⑵当代谢物活性是体

内活性物质总活性的主要部分并且其药代

动力学特征是非线性时。此时，先要评价代

谢物的作用，如果代谢物活性是体内活性物

质总活性的主要部分并且其药代动力学特

征是非线性的，就有必要同时检测母体化合

物和活性代谢物的血药浓度并且对他们单

独评价。

前体药物生物等效性试验的问题，⑴测

定前药是首选：生物等效性是评价试验制剂

和参比制剂在药物吸收速度和程度上的异

同，而测定母体药