匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性实施报告.doc

匹伐他汀钙与片剂临床研究和产业化开发

项目可行性研究报告

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编写说明

一、本可行性研究报告格式适用于省科技计划（软科学研究计划、国际科技合作与交流计划除外）项目开展可行性研究时使用，其主要依据是相应的省科技计划项目申请书。

二、本可行性研究报告是省科技厅组织技术经济可行性论证的主要材料和科技计划项目立项的重要依据，各项容应实事求是，逐项编写。

三、本可行性研究报告附件材料中，涉与引进技术的项目，须附有技术引进协议和有关知识产权的文件。

四、本可行性研究报告一式六份，一律用A4纸打印，于左侧装订成册。

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一、总论

（一）项目的主要容与技术原理简述

项目的主要容：按国家药品监督管理局颁布的《新药审批办法》和《化药新药研究技术要求》，本项目为用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症的化学3.1类新药。本项目已获临床批件，将按化学药3.1类新药的GCP要求进行临床研究，包括临床试验方案设计、临床试验药物的制备、实施、记录报告、质量保证、统计分析与数据处理、资料保存、试验结果的报告等；通过完成临床研究并申报注册获取匹伐他汀钙与片剂的新药证书与生产批件；在实验室研究的基础上进行中试研究，完成匹伐他汀钙原料与片剂由实验室研究向产业化大生产的技术研究开发；实现匹伐他汀钙与片剂的产业化生产和质量控制；最终实现产品上市推广、销售。

技术原理：

1.匹伐他汀钙的基本制备工艺路线

以邻氨基苯甲酸为起始原料，先甲磺酰化，再经傅-克反应、酸解得2-胺基-4’-氟-二苯酮，与3-环丙基-3-氧丙酸乙酯环合后，用铝锂氢还原和PCC（吡啶铬酸盐）氧化得中间体2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（VI）。中间体（VI）与二乙基-2-（环己胺基-乙烯基）-膦酸酯反应得丙烯醛（VII），再与乙酰乙酸乙酯缩合，二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，再与手性苯乙胺成盐，重结晶分离

异构体，最后同二氯化钙成盐得最终产品匹伐他汀钙。

2.匹伐他汀钙片的基本制备工艺路线处方：

匹伐他汀钙

预胶化淀粉

微晶纤维素

羧甲基淀粉钠

5％聚维酮K30（70％乙醇）

硬脂酸镁新菲尔

乙醇

1.000g

22g50g 6g适量 1g 2g适量

制成1000片

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混合：将处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素和一半处方量的羧甲基淀粉钠分别过80目筛，先初步混合，再过80目筛混合均匀；原料药同时过80目筛，按等量递加法将药物与辅料混和，再过80目筛混合均匀，待用。

制粒：聚维酮加入到70％乙醇中制成5％的溶液。向混合粉中加入适量的5％聚维酮溶液，搅拌制成软才，过20目筛制成湿粒，置于55℃烘箱烘干，烘干后加入剩余处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，18目整粒，并充分混合均匀，得匹伐他汀钙干颗粒。

压片：匹伐他汀钙颗粒用6mm浅凹冲压片，即得匹伐他汀钙素片。

包衣：取处方量的新菲尔，加到适量的85％乙醇中，配制成10％的混悬液；将匹伐他汀钙片放置在包衣锅，转速5-20rpm/min，喷入包衣液，喷雾速度1.0-2.0ml/min，40℃热风吹干，增重2-4％，即得匹伐他汀钙薄膜衣片。

包装：将检验合格的匹伐他汀钙薄膜衣片装瓶保存。

（二）项目的目的和意义

心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂(表现为甘油三酯与低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降等)是发生冠心病与高血压的主要危险因素。

流行病学调查显示，西方发达国家中老年人的高血脂症发病率高达60%，我国高脂血症的患病率也在7％以上，且随着人民生活水平的日益提高以与工作节奏的不断加快而呈上升态势。总体趋势是北方大于南方，城市大于农村。目前，我国约有高血脂症患者9000万人，其中约有3600万的患者在使用降脂药物。此外，约有46万冠心病病人需要进行控制血脂的治疗，还有大量儿童肥胖症、脂肪肝、糖尿病、脑卒中的病人血脂水平偏高需要得到良好的控制。

因此，血脂调节药的开发成为防治心血管疾病的研究重点。自20世纪80年代末开始，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效优于其它各类调节血脂药物。最近英国高血压学会认为，他汀类药物能有效地防治心血管疾病，已成为预防和治疗心血管疾病最重要的药物。专家认为调脂疗法将成为21世纪预防

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心血管疾病的主要方法。

降血脂药匹伐他汀是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物，于200