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【铁死亡】线粒体丙酮酸载体1通过上皮-间充质转化调节耐药
头颈癌细胞的铁死亡
2021年3月，韩国CHA大学Jong-LyelRoh课题组在
CancerLett.上发表了题为“Mitochondrialpyruvatecarrier1
regulatesferroptosisindrug-tolerantpersisterheadandneck
cancercellsviaepithelial-mesenchymaltransition”的文章，表明
MPC1在耐药头颈癌细胞中通过调节上皮-间充质转化和线粒体代谢来
影响细胞对铁死亡的敏感性。
——背景——
铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡，由细胞内脂质氢过
氧化物累积所致。近期的研究发现，发生上皮-间充质转化（EMT）的
耐药癌细胞对铁死亡更敏感。耐药癌细胞具有依赖脂质过氧化物酶途
径的间充质特征。这表明抑制GPX4或xCT可能有助于通过诱导铁死
亡来治疗耐药癌细胞。线粒体丙酮酸载体1（MPC1）是一种将丙酮酸
转移到线粒体的内膜蛋白。MPC1的表达由组蛋白赖氨酸去甲基化酶
5A(KDM5A)调节，KDM5A-MPC1信号通路促进癌细胞的进展。癌
细胞中KDM5A-MPC1轴的调节可能通过控制EMT和线粒体代谢来影
响细胞对铁死亡的敏感性。
——结果——
耐药癌细胞具有间充质特征。
作者使用厄洛替尼诱导癌细胞发生耐药，与亲代头颈癌细胞相比，
厄洛替尼耐药细胞（erPCCs）具有更强的迁移能力（图1A-D）。同
时，erPCC的上皮标志物CDH1mRNA水平较亲代细胞低，而间充质
标记物VIM，ZEB1mRNA水平更高。而且与亲代细胞相比，erPCCs
的GSH水平更低，而NAD/NADH水平更高（图1E-
I）。
图1耐药癌细胞具有间充质特性
erPCC在体外与体内对GPX4和xCT抑制更敏感。
与亲本细胞相比，erPCC对铁死亡诱导剂RSL3，ML210，
Erastin等更敏感，脂质过氧化、细胞内铁池和线粒体ROS水平也更
高。在体内模型中，GPX4沉默导致亲代细胞和erPCC肿瘤生长减缓，
其中对erPCC形成的肿瘤的减缓作用更显著。柳氮磺吡啶对亲代细胞
和erPCC的肿瘤生长均有抑制作用，对erPCC的抑制更明显（图2）。
图2erPCC对GPX4和xCT抑制更敏感，在体内GPX4和xCT的
抑制诱导铁死亡
erPCC中KDM5A高表达，MPC1低表达。MPC1的沉默增强
间充质标记物表达和铁死亡。
erPCC中KDM5AmRNA水平较亲本细胞高，而MPC1mRNA
水平低，与蛋白水平一致。使用siKDM5A降低KDM5A水平，导致
了MPC1表达增加，间充质水平降低，同时对铁死亡敏感度降低。接
下来使用siMPC1，导致细胞EMT水平升高，GPX4表达降低，同时
对铁死亡诱导剂更敏感（图3）。接下来研究了erPCC和siMPC1细
胞在三羧酸循环和谷氨酰胺水平的变化。发现在erPCC
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