NatureReviewsCancer肿瘤代谢最全解析.pdf

NatureReviewsCancer肿瘤代谢最全解析

【文献解读开始】

肿瘤发生和发展需要肿瘤细胞的代谢重编程。肿瘤细胞通过各种

代谢途径自主改变其通量，以满足增加的生物能量和生物合成需求，

并减轻肿瘤细胞增殖和存活所需的氧化应激。过去几十年，随着技术

发展和应用，研究人员不仅揭示了肿瘤异质性和可塑性，同时还发现

了维持肿瘤生长的新代谢途径。肿瘤微环境(TME)可能会出现某些营

养物质耗尽，通过诱导营养物质清除机制来维持肿瘤细胞增殖，迫使

肿瘤细胞适应。此外，TME中除肿瘤细胞类型代谢，还有内皮细胞、

成纤维细胞和免疫细胞等，可以调节肿瘤进展。肿瘤细胞转移是死亡

的主要原因，人们一直在致力于探究转移细胞如何调控代谢。利用肿

瘤遗传分析对患者进行分层和/或饮食干预结合靶向代谢疗法也引起人

们关注。因此，美国西北大学范伯格医学院NavdeepS.Chandel团

队全面概况了肿瘤代谢领域的最新研究进展，并梳理了肿瘤代谢中尚

未解决的关键问题，相关成果发表于《NatureReviewsCancer》。

肿瘤代谢起源于OttoWarburg研究（OttoWarburg因发现线

粒体呼吸链复合体IV而获得1931年诺贝尔生理学或医学奖），他发

现，与正常组织相比，体外癌组织切片即使在有氧情况下也可利用大

量葡萄糖产生乳酸，这种现象称为有氧糖酵解或Warburg效应。20世

纪90年代，人们发现参与糖酵解的乳酸脱氢酶(LDHA)是癌基因MYC

转录靶点，是肿瘤细胞糖酵解增加和致瘤所必需的，这为Warburg效

应提供了分子基础。同时，还发现了磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、哺

乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和缺氧诱导因子(HIF)表达失调，是

肿瘤生存和生长所必需的。这些途径分别通过葡萄糖转运蛋白和糖酵

解酶的转录上调和磷酸化进而增加糖酵解。

本世纪初，大部分研究工作集中在为什么Warburg效应利于肿瘤

生长。一种解释是，通过增加糖酵解，糖酵解中间产物可以进入合成

代谢的侧通路从而维持细胞增殖所需的核苷酸、脂质和氨基酸从头合

成。然而过去十年中，TCA循环又重新成为促进肿瘤生长的一个关键

的代谢中枢。尤其在肿瘤细胞中发现电子传递链（ETC）基因工程，保

持ETC相关的TCA循环功能完整，但通过氧化磷酸化破坏ETC相关

ATP生成，体内肿瘤仍然保持生长，这表明糖酵解产生的ATP可以维

持原发性肿瘤生长。此外，丙酮酸羧化酶（PC），催化丙酮酸产生

TCA循环代谢物草酰乙酸）已被证明是原发性和转移性肿瘤生长所必

需的。草酰乙酸生成的天冬氨酸及天冬酰胺可限制肿瘤生长。这揭示

了糖酵解和TCA循环可以通过代谢物生物合成维持肿瘤生长。

氧化代谢的结果之一是产生活性氧(ROS)，它可以促进肿瘤发生，

但需要严格控制在不引起细胞死亡的水平上，即氧化还原平衡。代谢

物除了其生物合成作用外，还可以作为信号分子通过调控基因表达

（即肿瘤代谢物）来促进肿瘤生长。在过去几年中，该领域已从研究

糖酵解和TCA循环的中心碳途径扩展到肿瘤生长、进展和转移所必需

的多种分支代谢途径。除此之外，还有许多关键问题需要研究工作者

进一步探讨，如：

1

肿瘤模型和肿瘤患者中，如何检测肿瘤微环境(TME)中癌细胞和

正常细胞的代谢异质性?

2

与癌细胞相比，TME中非恶性细胞以及正常分化细胞的代谢和营

养感知信号通路在发育、生理或不同病理过程中是如何发挥作用?

3

为什么琥珀酸、富马酸或D/L-2-羟基戊二酸(d/l-2HG)的积累只

在特定组织中发挥致瘤作用?这些代