细菌的耐药与对策.ppt

氨基糖苷类抗生素的耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基核苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙烯化或腺苷化而失效。选择性消去氨基糖苷分子中的某些基团可有效克服耐药性。如阿贝卡星（arbekacin）是地贝卡星的一位氨基被修饰后的衍生物，抗菌活性比阿米卡星强，对MRSA有强大的抗菌力。第30页，共53页，星期日，2025年，2月5日大环内脂类抗生素在克服耐药性探索中有：酮内脂（ketolides）3位为酮基的新十四元大环内脂，泰利霉素（telithnomycin）对过去的大环内脂耐药菌尤其对肺炎球菌有很强作用。酰内脂（acylides）3位脱去糖的羟基被酰化的大环内脂。TEA-0769抗粪链球菌活性比克拉霉素强16倍，对耐红霉素金葡菌、链球菌都有作用。FMA-122对耐红霉素的肺炎链球菌具有优异抗菌活性。第31页，共53页，星期日，2025年，2月5日四环素类抗生素：四环素类抗生素与核糖体30S亚基结合，阻断细菌蛋白质合成，耐药机制主要是外排和核糖体保护。对四环素进行结构修饰后tigilcycline对临床分离的MRSA，PRSP与VRE作用优于万古霉素。糖肽类抗生素：糖肽类抗生素的作用机制是与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断细菌细胞壁粘肽合成。细菌耐药机制是使D-丙氨酰-D-丙氨酸中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，不与万古霉素结合。经结构修饰后，对耐万古霉素、替考拉宁的VRE有较强的抗菌活性。喹诺酮类抗生素：经修饰后的喹诺酮类比较平衡地作用于DNA旋转酶与DNA拓扑异构酶两个靶位，对耐环丙沙星的金葡菌、表葡菌和肠球均等有很强的活性，对需氧菌与厌氧菌包括脆弱拟杆菌都有较强活性。第32页，共53页，星期日，2025年，2月5日第33页，共53页，星期日，2025年，2月5日4、抗生素酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦对2型β-内酰胺酶都有很强抑制作用；但除他唑巴坦外，对I型(Ampc酶)无效，三种对金属β-内酰胺酶无效，目前发现有：对金属β-内酰胺酶显示强大抑制作用的衍生物CL18195；对各型酶都有作用的广谱β-内酰胺酶抑制剂（碳青霉烯衍生物）J110441。第34页，共53页，星期日，2025年，2月5日5、增强药物膜渗透性：在抗生素作用下，细菌外膜发生变异，药物不能渗入是细菌耐药机制，带有羟吡酮部分结构的头孢菌素LB-10517，MT-0703-S可经铁转运透过菌膜，对PORIN蛋白变异的亚胺培南耐药的绿脓杆菌有抗菌活性。碳青霉烯BMS-181139在其主核有碱性基因，能通过PORIN以外渠道透过细胞膜，对亚胺培南耐药的绿脓杆菌有效。第35页，共53页，星期日，2025年，2月5日磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运在菌体内形成高浓度，对MRSA的PBP2’青霉素结合蛋白亲和力强，并能使多重耐药性绿脓杆菌外膜出现破绽，便于另一抗菌药进攻。通过协同疗法，治疗危重MRSA与绿脓杆菌感染都获得良好疗效。第36页，共53页，星期日，2025年，2月5日6、外排泵抑制剂：如细菌将进入菌体内的药物泵出，是获得耐药性的重要机制，近年来有多种外排泵抑制剂如NorA泵抑制剂，INF-271与氟喹诺酮并用对耐药性金葡菌有效；RND泵抑制剂MC-207110、MC04124能使左氟沙星抗绿脓杆菌活性增加8倍；还有真菌外排泵抑制剂等。第37页，共53页，星期日，2025年，2月5日四、临床抗生素应用的挑战和对策众所周知，抗菌药物耐药导致发病率和病死率升高，医疗费用增加，预防耐药的发生和耐药的病原菌的传播在疾病防治中有重要的意义。第38页，共53页，星期日，2025年，2月5日第1页，共53页，星期日，2025年，2月5日抗菌素的问世为人类的健康和发展作出了巨大的贡献，无疑是人类与自然界斗争的重要里程碑。深入了解药物的作用机制和相关的耐药机制，寻找新的有效的抗耐药物，合理应用抗菌素，采用相应的措施是非常重要的。本文就有关问题做阐述。第2页，共53页，星期日，2025年，2月5日一、抗菌药物的作用机制

（一）β-内酰胺类抗生素作用机制：细菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶，即青霉素结合蛋白（PenicillinbindingproteinsPBP），当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP失去酶的活性，细胞壁合成受阻。最终细胞溶解、细胞死亡。第3页，共53页，星期日，2025年，2月5日PBP按分子量不同可分为5种，每种又分若干类型，肺炎链球菌的PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、PBP2B、PBP3、6个亚型；流感杆菌PBP