环境化学物的毒性作用及其影响因素.ppt

（三）干扰细胞内钙稳态正常情况下细胞内的钙浓度较低（10-7~10-8mol/L），细胞外浓度较高（10-3mol/L），内外浓度相差103?104倍。钙作为细胞的第二信使，在调节细胞内功能方面起着关键性作用。环境化学物可以通过干扰细胞内钙稳态引起细胞损伤和死亡。第31页，共63页，星期日，2025年，2月5日实例各种细胞毒物如硝基酚、醒、过氧化物、醛类、二嘿英类、卤化链烷、链烯和Cd2＋，Pb2＋，Hg2＋等重金属离子均能干扰细胞内钙稳态。非生理性地增加细胞内钙浓度可激活磷脂酶而促进膜磷脂分解，引起细胞损伤和死亡。增加细胞内的Ca2＋，还可激活非溶酶体蛋白酶而作用于细胞骨架蛋白，引起细胞损伤。使用Ca2＋激活蛋白酶的抑制剂可延缓或消除细胞毒作用。Ca2＋也能激活某些可引起DNA链断裂和染色质浓缩的核酸内切酶，某些环境化学物可能通过这一途径引起细胞损伤甚至死亡。第32页，共63页，星期日，2025年，2月5日（四）干扰细胞能量的产生机体内的能量来源于糖类和脂肪类的生物氧化，所产生的能量以形成三磷酸腺苷（ATP）的形式贮存起来，为各种生命活动提供能量，这种氧化磷酸化过程又称细胞呼吸链。有些环境化学物可干扰糖类氧化，使细胞不能产生ATP。第33页，共63页，星期日，2025年，2月5日实例氰化物、硫化氢和氮叠化钠能与细胞色素氧化酶的庇Fe3＋结合，使其不能还原成Fe2＋，从而阻碍电子传递，导致呼吸链打断，氧不能被利用，引起细胞内窒息;有的环境化学物如硝基酚类、五氯酚钠、氯化联苯和钒类化学物等可使氧化磷酸化解偶联，导致糖类氧化所产生的能量不能以ATP的形式储存起来。ATP缺乏不仅可使细胞生命活动得不到充足的能量供给，而且还可干扰膜的完整性、离子泵转运和蛋白质的合成，严重的ATP缺乏可导致细胞功能丧失甚至死亡。第34页，共63页，星期日，2025年，2月5日（五）自由基与脂质过氧化自由基（freeradical）是指具有奇数电子的分子，或者化合物的共价键发生均裂而产生具有奇数电子的产物。有些环境化学物本身具有自由基性质如NO2；有的环境化学物化学性质活泼，与多不饱和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、单线态氧（?O2）；有的化合物可经代谢形成自由基，自由基可引起脂质过氧化作用，还可攻击核酸。第35页，共63页，星期日，2025年，2月5日实例卤代烷烃CCl，CCl，Br，CHCl及CFCl等化合物可经代谢形成自由基.脂质过氧化可导致线粒体和溶酶体肿胀和解体，弓l起Na1+，K1+-ATP酶和一些微粒体酶(如P-450酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、ATP酶、葡萄糖醛酸基转移酶等)活性降低，苯并[0]芭的烃化作用降低等。自由基还可攻击核酸，主要攻击位点为核酸腺膘玲和鸟嚷玲的C-8，嚼陡的C-5和Cp6的双烯键，从而引起碱基置换、傈岭脱落、DNA链断裂，导致细胞突变和癌变。第36页，共63页，星期日，2025年，2月5日（六）与生物大分子结合环境化学物与生物大分子结合可分非共价结合和共价结合。共价结合可改变核酸、蛋白质和酶及脂质等生物大分子结构与功能，引起一系列生物学改变。第37页，共63页，星期日，2025年，2月5日实例1、核酸直接与DNA结合的烷化剂很少，大多是以其活性代谢物与DNA结合。烷化剂是带有烷化功能基团的化合物，常见的烷化剂可分为4类:烷基硫酸酷类(如甲基磺酸甲酪)、N-亚硝基化合物(如二甲基亚硝胺)、环状烷化剂(如氮芥与硫芥)及卤代亚硝基脉类。亲电子活性代谢产物的主要攻击位点是鸟膘岭的N-7，C-8与Cp6所连的0和氨基，腺嚷玲的W-l和Nr3，胞嚼陡的氨基。亲核活性代谢产物主要攻击胞喀陡的Cm6和胸腺嚼陡的C-8等。亲电子活性代谢产物可攻击DNA上的亲核申心，与碱基发生共价结合，生成加合物(adduct)，可引起DNA链的局部扭曲和二级结构异常，导致DNA在复制中碱基排列顺序的改变，产生基因突变甚至癌变、畸变。近来发现这也与动脉粥样硬化、糖尿病及衰名有关。RNA也有亲核部位，也可与亲电子化合物结合，影响RNA的功能和蛋白质的合成。第38页，共63页，星期日，2025年，2月5日2、蛋白质和酶许多环境化学物可与酶或蛋白质的活性部位结合而显示毒性作用。例如，溴苯的代谢产物漠苯环氧化物可与肝细胞蛋白质共价结合而引起肝细胞坏死;一氧化碳与血红蛋白申的Fe2+和细胞色素a中的Fe3+密结合，使组织缺氧;许多有毒金属