第十章_拟胆碱药和抗胆碱药-2011.pptVIP

本章学习重点胆碱药物的分类和作用。胆碱受体激动剂的构效关系。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。M受体拮抗剂的基本结构和构效关系。代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。神经系统组成M受体分布、类型以及作用M受体的结构-G蛋白偶联受体2000年发表视紫红质三维结构ACh与M1受体相互作用模式俯视图M胆碱受体N受体分布、类型以及作用N受体5个亚基及其跨膜结构N胆碱受体N胆碱受体作用过程1.完全拟胆碱药卡巴胆碱2、毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）毛果芸香碱的结构改造二、胆碱受体激动剂的构效关系毒扁豆碱的不稳定性溴新斯的明的同型药物双作用中心的胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶晶体结构乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。催化部位的构成为Ser-His-Glu三联体。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷茄科生物碱类山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)：我国学者从唐古特山莨菪分离。1.叔胺类 二环丙醇胺类：疏水性大，易进入中枢，属于中枢性抗胆碱药，用作抗震颤麻痹药，治疗帕金森病1.叔胺类取代苯乙酸酯类M受体亚型选择性拮抗剂M受体亚型选择性拮抗剂M受体亚型选择性拮抗剂M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。M受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键-COO-氨基醇酯类X是-O-氨基醚类将X去掉且R3为OH氨基醇类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。6、具手性碳原子的合成抗胆碱药中，左旋异构体的活性远大于右旋体。生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢Hofmann消除反应生物碱类N受体拮抗剂的优化以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的?位上引入吸电子的酯基。Atracurium的主要代谢方式本章小结胆碱药物的分类和作用。胆碱受体激动剂的构效关系。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。M受体拮抗剂的基本结构和构效关系。代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。三、M受体拮抗剂的构效关系大基团取代羟基利于与受体结合较小的烷基2～4个碳左旋活性优于右旋正离子基团酯、醚格隆溴铵丙环定M受体拮抗剂的构效关系异丙碘铵格隆溴铵格隆溴铵奥芬那君丙环定异丙碘铵M受体拮抗剂的构效关系*丙环定奥芬那君四、N胆碱受体拮抗剂神经节N1阻断剂 —在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉N2受体阻断剂—与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。肌松药中枢性肌松药—氯唑沙宗(chlorzoxazone)神经肌肉阻断剂—非去极化型(nondepolarizing) 肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，