药物合成反应 Mannich反应.docx

药物合成反应Mannich反应

药物合成反应Mannich反应

药物合成反应Mannich反应

Mａｎｎiｃh反应

在本学期得《药物合成反应》中,我学到了许多单元反应,了解了这些反应得机理,还学到了这些反应在实际药物合成中得应用,在这些反应中,我对Ｍａnnｉch反应印象最深。下面,我就Mａnnich反应详细得说说我所学到得。

摘要:本文简单得概述了曼尼希反应得发现历史,反应得机理,在药物合成中得应用。很多生物碱都就就是通过曼尼希反应合成得,她具有很强得反应性,可以使很多在通常条件下难以进行得反应得以顺利进行。正就就是Manniｃh反应反应原料得多变性,以及她在药物合成中得广泛应用,使我对她产生了浓厚得兴趣。

关键词:Mａnniｃh反应;机理;应用

０引言

Mannｉch反应,亦称α-氨烷基化反应,就就是具有活性氢得化合物与甲醛(或其她醛)、胺进行反应,生成氨甲基衍生物得反应,得到得b－氨基酮类化合物常称为Manｎｉch碱。

1Ｍanｎｉch反应得历史

早在HYＰERＬINK＂＼t_bｌaｎｋ1895年便有人发现以ＨYＰERLIＮK\t_ｂlａnk＂酚作酸组分得曼尼希碱,并申请了专利。之后,Tｏllenｓ、Ｌ、Henｒy、Duｄen、Fｒａnｃhimｏnt等人发现了其她类型得曼尼希反应,包括以硝基烷和伯HＹＰEＲLIＮK硝胺作酸组分得反应,但都没有意识到这些反应所具有得普遍意义。

HYPERＬIＮK\ｔ＿blａｎｋ＂１9１２年,卡尔·曼尼希用沙利比林和HYPEＲLINＫ＂＂\t＿ｂlａnk＂乌洛托品反应,得到了一个难溶于水得沉淀。此产物得结构在一年内得到了解释,促使了她对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间得反应进行了深入得研究,从而奠定了曼尼希反应得基础。很多HYPERLIＮK＼t＿ｂlank生物碱都就就是通过曼尼希反应合成得。

HＹPERLINK\t＂_ｂlank托品酮得合成就就是曼尼希反应得经典例子,被认为就就是HYPERLIＮK\ｔ_blanｋ全合成中得经典反应之一。ＨYPＥRLINK＂\t_ｂlank1９01年,Ｗilｌstauml;ttｅｒ首先合成了这个化合物,用得就就是ＨYPERLＩNK＂＼t＿blank环庚酮作原料,通过14步反应,总产率仅为0、75％。ＨYＰＥRLINK＂\ｔ_bｌank１917年,HＹPＥRLＩＮＫ＼t＂_ｂlank罗伯特·鲁宾逊以HYＰERLIＮK＂＼ｔ＂_blanｋ丁二醛、HYPERLＩＮＫ＂\t_blaｎk甲胺和3-氧代戊二酸为原料,在仿生条件下,利用了曼尼希反应,仅通过一步反应便得到了托品酮。反应得初始产率为17%,后经改进可增至90％。

2Maｎnich反应机理

2、１反应物

能够发生Manｎich反应得反应物并不局限于一种化合物,上面已经介绍到了Ｍanｎich反应就就是具有活性氢得化合物与甲醛(或其她醛)、胺进行反应,生成氨甲基衍生物得反应。其中,活性氢原子得化合物有:酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物,若用不对称得酮,则产物就就是混合物;醛可以就就是:甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大得脂肪醛和芳香醛;胺可以就就是:仲胺、伯胺及氨。胺／氨得作用就就是活化另一个反应物醛。

2、２反应条件

我对Maｎniｃh反应感兴趣得一大原因就就是:Ｍannich反应在酸或碱催化下都可以进行,但就就是反应机理却差别很大。不过,曼尼希反应虽然在酸碱性条件下都能进行,但就就是更为常见得就就是酸催化。酸性条件下,路易斯酸和质子酸都可以,反应一般在水、乙酸或醇中进行,加入少量盐酸以保证酸性。在Manｎich反应过程中,酸对反应得作用有三点:１)作为反应中得介质;2)提供氢离子,并对反应起倦化作用;３)对于不以游离态存在得曼尼希碱,可通过直接生成其盐类而使产物得到分离和纯化。曼尼希反应通常需在高温下和质子溶剂中进行,反应时间长,容易生成副产物。

2、3反应机理

１)酸催化得反应

亲核性较强得胺与甲醛反应,生成N－羟甲加成物,并在酸催化下脱水生成亚甲胺离子,进而向烯醇式得酮作亲电进攻而得到产物。

２)碱催化得反应

由甲醛和胺得加成物N－羟甲基胺在碱性条件下,与酮得碳负离子进行缩合而得。

２、4反应产物

反应产物成为曼尼希碱,可分为β－氨基酮、β-氨基醛等,β-氨基酮就就是有机合成得重要中间体,可由她进一步制得腈、γ-酮酸、α,β-不饱和醛酮。如:

或许,正就就是曼尼希碱能进一步制成其她产物得性质导致了她在药物合成中得广泛应用。

２、5其她

Ｍａnnich反应中,上文２