制药用水循环分配系统的污染风险及消毒灭菌方法.docx

制药用水循环分配系统在日常运行中虽然是“密闭”系统，但产水设备的不确定性、循环分配系统的设计及结构合理性、运行的维护和保养均存在潜在的污染风险。为了规避循环分配系统所存在的潜在风险，同时消除已造成的系统污染，该文将制药用水循环系统的污染分为内源性和外源性2个方面来进行讨论，针对不同类型的系统污染提出合理的应对措施，并进行比较分析，以期为循环分配系统的设计和日常运行维护提供一定的参考。

制药用水在生物药、化学药、中药等药品的生产过程中都是用量大且广泛的工艺辅料，其质量直接关乎终产品质量。ChP2020年版四部通则《0261制药用水》中提到，制药用水因使用范围不同，主要分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。在常规药品的生产中，制药用水主要通过循环分配系统进行供应，所以水污染的风险控制主要在于控制循环分配系统的污染风险。循环分配系统的污染主要分为外源性污染和内源性污染，前者集中在循环分配系统之外，主要是水制备设备引入的污染；后者则来源于循环分配系统内，主要体现出系统设计和维护阶段的问题。本文着重分析、讨论了相关的污染风险，并提出针对不同类型系统污染的合理应对措施，为制药用水的质量控制提供思路及理论基础。

Part.01循环分配系统

制药用水循环分配系统的主要作用是在药品生产过程中提供纯化水和注射用水，具有“密闭”特性，在整个生产中用于生产相关器材或设备的清洗以及溶液的配制。若循环分配系统出现污染，则代表整个生产过程中的设备、器材和溶液都可能出现污染和交叉污染，进而导致企业遭受严重的经济损失。

如图1所示，循环分配系统主要由储水罐、循环泵、换热器、循环管路、使用点和自控系统构成。储水罐中的水通过循环泵以合适的压力和流量，借由循环管路输送到各个使用点，整个过程都配有自控系统，可根据用水情况实时调节系统状态，以保证水的温度和流量等参数满足生产工艺需求。其中，水的质量指标主要通过日常的在线分析和离线取样分析来进行监控。

图1循环分配系统示意图

Part.02循环分配系统的污染

循环分配系统的污染主要分为内源性和外源性两类。外源性污染的来源主要为制水设备。控制外源性污染需对制水设备进行合理管理，确保制水设备正常工作。制水设备的管理涉及其结构分析和关键环节维护及保养等方面，不同类型的制水设备需具体分析。新安装的循环分配系统出现污染，可能是因为系统设计缺陷和安装不当，而长期运行后突然出现的污染多由系统运行、维护、保养等环节出现偏差导致。

2.1外源性污染目前广泛使用反渗透(reverseosmosis，RO)和电去离子(electrodeionization，EDI)技术制备纯化水。如图2所示，RO端的常用形式为双极反渗透(RO+RO)；如果原水的水质较差，可使用双极反渗透加电去离子(RO+RO+EDI)形式。RO是重要的纯化水制备环节，能阻挡所有溶解性盐及相对分子质量大于100的有机物进入循环分配系统，但允许水分子透过。同时，RO膜还能过滤除去直径10–3μm的污染物，有效降低循环分配系统的潜在污染风险，所以合理设计和维护RO体系能保证制取的纯化水安全。

图2RO体系流程图

制备纯化水主要以饮用水为原水[需满足《生活饮用水卫生标准》(GB5749—2022)的要求]，同时需要控制微生物和颗粒物污染等一些关键指标。因此，原水需要经过多介质过滤、活性炭过滤、软化等预处理(图2)。多介质过滤器包含2种以上且直径不同的过滤介质，目的是去除水中悬浮的大颗粒杂质。活性炭过滤器主要采用椰壳活性炭吸附水中的有机物和细小悬浮物等杂质。软化器的作用主要是通过软化树脂去除水中的钙镁离子。

即便是正常运行，随着使用时间的推移，也存在部分小粒径过滤介质在反洗过程中被冲走，或因使用时间过长而性能降低的情况。这将导致过滤和软化效果下降、预处理水的浊度和硬度等参数达不到设计要求，造成RO膜的堵塞和结垢，最终使产水质量达不到纯化水的要求，污染后端纯化水循环分配系统。因此，在日常运行中应关注相关过滤介质的状态，通过添加或更换措施来保证预处理阶段产水性能的稳定。

除了预处理阶段的过滤、吸附和软化等步骤之外，还需考虑化学品的添加与控制。例如，添加次氯酸钠一直是纯化水制备系统中微生物控制的常规手段。在水中，液氯、次氯酸钠、次氯酸钙经过与细菌、有机物等反应后剩余的氯量称为游离氯(以下称为“余氯”)[1]。《生活饮用水卫生标准》(GB?5749—2022)要求，经该方式消毒后水中的余氯浓度应≥0.3mg/L。因此，需实时监测制备过程中原水进水中的余氯浓度，当余氯浓度0.3mg/L时，需要通过计量泵向原水中加注配制好的次氯酸钠溶液来维持余氯的浓度。缺失该环节或维护不到位可能会导致制水设