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基于小鼠模型的狼疮性肾炎易感基因定位与筛选研究

一、引言

1.1研究背景与意义

狼疮性肾炎（LupusNephritis,LN）作为系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus,SLE）最常见且严重的并发症之一，严重威胁着患者的生命健康与生活质量。据统计，约50%-80%的SLE患者会出现肾脏受累的情况，而LN导致的肾功能衰竭是SLE患者的主要死亡原因之一。其发病机制极为复杂，涉及遗传、环境、免疫等多个因素的相互作用。其中，遗传因素在LN的发病中起着关键作用，众多研究表明，LN具有明显的遗传倾向，家族聚集现象显著，患者一级亲属的发病风险远高于普通人群。

SLE是一种多基因相关的自身免疫性疾病，而LN作为其肾脏损害表现，同样是多个基因与各种环境因素相互作用的累加结果。在个体层面，没有任何单个基因能起到决定性作用，不同的遗传背景以及环境暴露因素决定了个体不同的临床表型。从群体角度来看，单个易感位点的外显率通常较低或呈现不完全外显的状态，不同家系由于基因组合的差异，会表现出不同的SLE发病过程，其中是否出现LN也不尽相同。

人类作为高度杂合性物种，具有很高的遗传变异性，加之缺乏对易感基因的自然选择过程，各种易感基因广泛分布于普通人群中。此外，由于伦理限制，人类的环境暴露因素和遗传差异难以控制。若直接进行易感基因定位研究，为达到理想的灵敏度和特异性，往往需要采集大量家系或几百对同胞对的DNA标本，但在实际研究中，获取如此庞大且均质的病例样本十分困难。

小鼠作为常用的实验动物，与人类基因具有高度同源性和同线性，这使得小鼠模型中的研究结果能够直接为人类相同或相关基因的研究提供参考。通过构建特定的小鼠模型，如经典的新西兰黑鼠（NewZealandBlack,NZB）与新西兰白鼠（NewZealandWhite,NZW）杂交模型，可模拟人类LN的发病过程。利用小鼠模型进行LN易感基因的定位及筛选研究，能够有效避开人类研究中的诸多限制，有助于深入揭示LN的遗传发病机制，为开发更有效的诊断方法、治疗策略以及疾病预防措施奠定坚实基础，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2狼疮性肾炎概述

1.2.1定义与发病机制

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮累及肾脏所导致的一种免疫复合物性肾炎，是SLE最主要的合并症和主要死亡原因之一。作为一种自身免疫性疾病，其发病机制极为复杂，涉及遗传、环境、免疫等多方面因素的相互作用。

从遗传角度来看，多项研究表明，狼疮性肾炎具有明显的遗传倾向，家族聚集现象显著。研究发现，人类白细胞抗原（HLA）基因等某些基因与狼疮性肾炎的发病密切相关。遗传因素可能使患者的免疫系统对自身组织产生异常反应，为疾病的发生埋下隐患。

环境因素在狼疮性肾炎的发病过程中也扮演着重要角色。紫外线暴露可改变皮肤细胞的抗原性，使其更容易被免疫系统识别为外来物质，从而引发免疫反应；某些病毒感染，如EB病毒，可能通过分子模拟机制，诱导免疫系统攻击自身组织；化学物质如二氧化硅，也可能干扰免疫系统的正常功能，促使自身免疫反应的产生。

免疫系统异常是狼疮性肾炎发病的核心环节。患者体内的免疫系统会产生大量自身抗体，如抗双链DNA抗体、抗Sm抗体等，这些自身抗体与相应的自身抗原结合，形成免疫复合物。这些免疫复合物会沉积在肾脏组织中，尤其是肾小球、肾小管间质和小血管处。沉积的免疫复合物激活补体系统，产生一系列炎症介质，如C3a、C5a等，引发炎症反应。炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等被招募到肾脏，释放多种细胞因子和蛋白酶，进一步损伤肾脏组织，导致肾小球基底膜损伤、系膜细胞增生、肾小管间质纤维化等病理改变，最终影响肾脏的正常功能。

1.2.2临床表现与危害

狼疮性肾炎的临床表现多样，主要包括肾脏相关症状以及全身症状。在肾脏方面，蛋白尿是常见症状之一，患者的尿蛋白含量会明显增加，这是由于肾小球滤过功能受损，蛋白质从尿液中大量丢失。血尿也是常见表现，可表现为镜下血尿或肉眼血尿，这是由于肾脏组织的损伤导致红细胞进入尿液。水肿也是较为突出的症状，患者可出现眼睑、下肢甚至全身性水肿，这主要是由于大量蛋白尿导致低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，水分从血管内渗出到组织间隙引起的。部分患者还会出现高血压，这是因为肾脏功能受损，导致水钠潴留以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，使血压升高。

除了肾脏症状，患者还会出现全身症状。如发热，体温可呈现低热或高热状态，原因可能与体内的炎症反应有关。关节疼痛也是常见症状，可累及多个关节，如手指、手腕、膝关节等，疼痛程度不一，严重影响患者的活动能力。皮疹也是狼疮性肾炎的典型症状之一，最具特征性的是面