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人脂源性干细胞移植对ALS模型鼠的疗效及作用机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肌萎缩侧索硬化症（AmyotrophicLateralSclerosis，ALS），作为一种极具破坏力的神经系统进行性变性疾病，在运动神经元病类型中最为常见。其主要病理特征为运动皮质、脑干后组颅神经核和脊髓前角的运动神经元发生进行性变性与丢失。临床上，该病通常在30至60岁之间隐匿起病，患者会同时出现上、下运动神经元受损的症状，包括肌萎缩、肌无力以及锥体束征等多种不同的表现组合。随着疾病无情地进展，患者最终往往因呼吸肌麻痹，或并发严重的呼吸道感染而失去生命，发病后的平均生存时间仅约3至5年。

在ALS病例中，散发性病例占据了绝大多数，约为90%，而家族性病例（Familialamyotrophiclateralsclerosis，fALS）大约占10%。在家族性病例里，又有10-20%是由编码铜锌超氧化物歧化酶（superoxidedismutase-1，SOD1）的基因突变所引发。当前，科研人员已经成功建立了多种表达人突变SOD1基因的转基因模型鼠，其中国际上应用最为广泛的是SOD1G93A转基因小鼠。这种小鼠模型具备与人类ALS疾病高度相似的临床表现和病理特征，为深入研究ALS的发病机制以及开发相关治疗方法提供了极为理想的实验工具。

尽管科学界对于ALS的研究从未停止，但目前其发病机制依然未完全明确，可能涉及多种复杂的因素和机制，如兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、线粒体功能异常、神经丝蛋白异常磷酸化、凋亡以及炎性级联反应等。虽然运动神经元的变性和死亡是ALS最为显著和主要的病理变化，但越来越多的研究实验表明，星形胶质细胞及其与运动神经元之间的相互作用，在ALS的发生和发展过程中扮演着举足轻重的角色。星形胶质细胞作为中枢神经系统中数量最多的细胞，承担着一项关键的生理功能，即摄取中枢神经系统中的谷氨酸盐，以此防止谷氨酸蓄积对神经元造成兴奋性毒性作用。而这一重要功能的实现，主要依赖于星形胶质细胞膜上的谷氨酸转运体EAAT2（在鼠类中称为GLT-1），约95%的谷氨酸是通过EAAT2转运至星形胶质细胞内。在ALS病人及转基因动物模型中，均无一例外地发现EAAT2呈现选择性减少的现象，并且伴随着转运体功能的下降，更为严峻的是，这一改变会随着疾病的进展而不断加剧。而以EAAT2为靶点的治疗手段能够延缓ALS模型动物的病情发展，这从另一个角度有力地证明了该转运体在ALS发病过程中的重要作用。

目前，由于ALS病因不明，发病机制错综复杂，导致临床上缺乏行之有效的、靶点明确的治疗措施。虽然在治疗研究领域，科研人员从药物治疗、基因治疗和细胞治疗等多个方面进行了不懈的探索，但成果有限。在药物治疗方面，尽管已经筛选了数百种药物，然而截至目前，仅有力鲁唑被美国FDA认可为治疗ALS的药物，但其治疗效果远未能达到显著延长ALS患者生存期的目的。在细胞治疗领域，干细胞治疗被认为是一种极具前景的治疗策略。干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，能够在特定条件下分化为多种细胞类型，包括神经细胞。越来越多的研究表明，干细胞治疗在神经系统疾病，如帕金森病等神经变性疾病的治疗研究中取得了令人瞩目的积极成果。基于此，研究人员推测干细胞治疗或许也能够为改善ALS患者的预后带来新的希望。

人脂源性干细胞（humanadipose-derivedstemcells，hADSCs）作为干细胞家族中的重要成员，近年来在再生医学领域展现出了巨大的应用潜力。hADSCs具有来源广泛、获取相对容易、免疫原性低、增殖能力强以及多向分化潜能等诸多优势。这些特性使得hADSCs成为干细胞治疗领域的研究热点之一，尤其在神经系统疾病的治疗研究中，逐渐崭露头角。已有研究报道，将hADSCs移植到ALS模型鼠体内，能够在一定程度上改善模型鼠的运动功能，减缓疾病的进展速度，延迟疾病的发作时间。这些前期研究结果为临床治疗ALS提供了一种全新的思路和方法，使得人脂源性干细胞移植治疗ALS成为了一个极具研究价值和临床应用前景的重要方向。

综上所述，本研究旨在深入探讨人脂源性干细胞移植治疗ALS模型鼠的效果及其潜在的作用机制。通过本研究，期望能够为ALS的治疗提供新的理论依据和实验支持，推动干细胞治疗在ALS临床应用方面的发展，为广大ALS患者带来新的希望。

1.2国内外研究现状

在国外，诸多研究已聚焦于人脂源性干细胞移植治疗ALS模型鼠领域，并取得了一系列成果。2013年，Marconi等人开展的研究表明，将脂肪