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mBMSCs移植对APPPS1双转基因小鼠海马组织ΔNp73表达的影响：机制与前景探究

一、引言

1.1研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种最为常见的神经退行性疾病，主要影响老年人，其发病率随着全球人口老龄化的加剧而逐年上升。据统计，全球约有5000万人患有痴呆症，其中AD患者占比约60%-70%。在中国，AD患者数量庞大且预计还将持续增长，给家庭和社会带来沉重的医疗和经济负担。AD的典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外淀粉样斑块、Tau蛋白过度磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结，以及神经元的丧失和神经胶质细胞的增生等，这些病理变化导致患者出现渐进性记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变等症状，严重影响患者的生活质量。

目前，AD的临床治疗主要以药物为主，但现有药物仅能改善症状，无法有效阻止疾病的进展，且对中晚期患者疗效欠佳。因此，寻找新的治疗方法和策略成为AD研究领域的当务之急。干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为AD的治疗带来了新的希望。骨髓间充质干细胞（bonemarrow-derivedmesenchymalstemcells，BMSCs）因其具有自我更新、多向分化、免疫调节、促进血管形成和减轻炎症反应等多种生物学特性，在神经系统疾病的治疗中展现出了一定的潜力。

APPPS1双转基因小鼠是一种常用的AD动物模型，其表达嵌合小鼠/人淀粉样前体蛋白（Mo/HuAPP695swe）和突变人早老素1（PS1-dE9），能够模拟AD患者在淀粉样斑块形成和认知功能下降等方面的病理特征。在老化过程中，APPPS1小鼠的大脑会出现淀粉样斑块的形成，同时表现出认知和行为功能下降，以及其他AD相关的病理改变，包括神经元退化和突触损伤等。通过对APPPS1双转基因小鼠进行研究，可以深入了解AD的发病机制，并为新的治疗方法提供有效的实验模型。

ΔNp73是p73基因最常见的表达产物之一，在多数肿瘤组织中呈现高表达，表现出癌基因的作用，被认为与肿瘤的发生发展有关。然而，关于ΔNp73在AD中的作用研究相对较少，尤其是在APPPS1双转基因小鼠海马组织中的表达变化以及mBMSCs移植对其表达的影响尚未见报道。研究表明，在神经系统中，p73基因及其相关蛋白可能参与神经细胞的发育、分化和凋亡等过程。因此，探讨ΔNp73在AD中的作用机制，以及mBMSCs移植对其表达的影响，可能为AD的治疗提供新的靶点和思路。

综上所述，本研究旨在通过将mBMSCs移植到APPPS1双转基因小鼠体内，观察其对小鼠海马组织中ΔNp73表达的影响，探讨mBMSCs治疗AD的潜在机制，为AD的干细胞治疗提供理论依据和实验基础。

1.2国内外研究现状

在干细胞治疗AD的研究领域，国内外学者进行了大量的探索。骨髓间充质干细胞（BMSCs）由于其独特的生物学特性，成为了研究的热点之一。国内方面，有研究将BMSCs移植到AD大鼠模型中，发现其能够向损伤部位迁移，减少皮层和海马的淀粉样蛋白沉积，增加Aβ降解酶的表达，同时促进海马内新生血管生成，改善小鼠的空间学习记忆能力。也有研究表明BMSCs可调控微环境的免疫活性，抑制小胶质细胞的过度激活，降低炎症因子如肿瘤坏死因子（TNFα）、白细胞介素1β（IL1β）的表达，增加抗炎因子白细胞介素（IL10）的表达。在国际上，相关研究同样取得了一定进展。例如，有研究通过对APPPS1双转基因小鼠进行BMSCs移植，观察到小鼠海马区的老年斑显著减少，星型胶质细胞和小胶质细胞数量也明显降低。还有研究发现BMSCs可以通过分泌多种营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等，上调神经元标志物NeuN的阳性细胞数量，促进神经元的修复和再生。

APPPS1双转基因小鼠作为常用的AD动物模型，在国内外AD研究中被广泛应用。国内有研究利用该模型探讨了中药对AD的治疗作用机制，发现中药可以通过调节APPPS1小鼠脑内的信号通路，减少Aβ的产生和沉积，从而改善小鼠的认知功能。国外研究则更多关注于APPPS1小鼠在基因治疗和新型药物研发方面的应用，通过对该模型进行基因编辑或给予新型药物干预，观察其对AD病理进程的影响。

关于ΔNp73在神经系统疾病中的作用，目前研究相对较少，尤其是在AD中的作用机制尚未完全明确。已有研究表明，在一些肿瘤组织中，ΔNp73呈现高表达，发挥癌基因的作用，与肿瘤的发生