中国血友病B腺相关病毒载体基因治疗临床应用指导意见（2025年版）.docxVIP

中国血友病B腺相关病毒载体基因治疗临床应用指导

意见(2025年版)

摘要

血友病B的主要治疗方式是凝血因子IX或非因子药物治疗，但是由于无法治愈该病，患者需要终身治疗。近年来血友病B基因治疗得到了长足的发展，国内外共有3种腺相关病毒(AAV)载体血友病B基因治疗产品获得上市许可，其中波哌达可基在中国新近获批。AAV载体基因治疗有着治疗后不可逆以及获得潜在长期疗效的特点，但是在前期临床试验中也有疗效不佳或者疗效丢失的病例。是否适合接受AAV载体基因治疗主要基于患者诊断分型、年龄、抑制物状态、AAV衣壳抗体滴度以及患者/家属意愿等因素。鉴于AAV载体血友病基因治疗已经成为患者可及的前沿治疗，中华医学会血液学分会血栓与止血学组联合中国血友病协作组共同制定本指导意见，通过规范合理的操作及随访建议，使患者在接受基因治疗这种新治疗手段时得到规范处理。

前言

血友病B是一种X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，其发病机制是F9基因突变引起凝血因子IX(FIX)含量下降或者活性降低，临床表现为自发性或外伤后过度出血，严重时危及生命。重型患者典型表现为反复自发性肌肉或关节出血，终将会导致残疾。世界血友病联盟(WFH)在2022年发布的报告显示全球男性中血友病B的患病率为3.8/10万。在中国，2007年至2021年期间全国血友病登记系统共登

记3782例血友病B。目前国内血友病B患者主要接受凝血因子替代治疗，可及药物包括血源FIX、重组FIX及凝血酶原复合物(PCC),均需要通过静脉输注给药。由于替代治疗无法治愈血友病B,因此患者面临终身频繁静脉穿刺。近些年来，基因治疗得到了迅速发展，国内外共有三种以腺相关病毒(AAV)为载体的血友病B基因治疗药物获批上市或完成Ⅲ期临床试验，为血友病B功能性治愈带来希望。鉴于基因治疗成为中国血友病B患者可以选择的一种前沿疗法，中华医学会血液学分会血栓与止血学组联合中国血友病协作组共同制定本指导意见，以期为中国血友病BAAV载体基因治疗(以下文中简称血友病B基因治疗)的临床应用提供理论依据和技术参考，通过规范合理的操作及随访建议，使患者在接受基因治疗这种新治疗手段时得到规范处理。

一、血友病B基因治疗原理及现状

基因治疗包括引入正常功能基因、编辑突变基因以治疗疾病或使基因失活以减少伤害。基因治疗的独特之处在于其治疗的不可逆及长期疗效，血友病B基因治疗的目标是通过一次治疗获得长期甚至终身的减少患者出血倾向的疗效，可称之为临床治愈。目前血友病B基因治疗的策略主要为通过肝脏靶向性高的重组腺相关病毒(rAAV)将高活性FIX突变体如FIX-Padua(R338L)基因传递到患者肝脏细胞，使其恢复合成具有凝血功能的FIX以达到治疗疾病的目的。AAV载体的优势在于其非致病性，此外，AAV引发的先天免疫反应较弱且持续时

间短，临床影响极小。AAV经过基因工程改造，用目的基因取代其原有的病毒序列，从而形成rAAV载体。

目前国内外共有3种血友病B基因治疗药物完成Ⅲ期临床试验，其中波哌达可基(Palbociclib)是由中国公司自主研发的血友病B基因治疗药物。表1列举了3种产品的信息。虽然不同产品在剂量、免疫抑制治疗方案及干预时机上有所不同，但载体衍生因子IX活性(FIX:C)水平均存在剂量依赖性。此外，载体生产平台、宿主免疫反应(AAV衣壳中和性抗体及针对肝细胞的细胞免疫反应等)以及其他尚不明确原因均可能对最终疗效有一定影响。

表1国内外完成Ⅲ期临床研究的血友病B基因治疗药物121

通用名/代码

EtranacogeneDezaparvovec

FidanacogeneElaparvovec波哌达可基

剂量(vgkg)

2×103

5×105×1012

载体衣壳

AAV5

AAV-Rh74varAAV843

携带基因

ss-CO-FIX-R338L

ss-CO-FIX-R338Lds-CO-FIX-R338L

AAV抗体要求

未纳入入排标准

中和抗体滴度≤1:1

中和抗体滴度1:4,结合抗体滴度≤1:200

产品审批状态

(截至2025年5月)

欧盟/美国/加拿大获批

欧盟/美国/加拿大获批中国获批

治疗后平均FIX:C

12个月(41.5±21.7)%,24个月(36.7±19.0)%

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