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左归丸对庆大霉素诱导耳肾损伤模型ASK1-MKK4表达的调控机制探究

一、引言

1.1研究背景

庆大霉素作为一种氨基糖苷类广谱抗生素，自问世以来，在临床抗感染治疗领域发挥了重要作用。因其对革兰氏阴性菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属等具有强大的抗菌活性，且价格相对低廉、使用便捷，被广泛应用于呼吸道、肠道及泌尿生殖系统等多种感染性疾病的治疗。在一些基层医疗机构，庆大霉素更是成为治疗感染性疾病的常用药物之一。

然而，随着临床的广泛应用，庆大霉素的副作用逐渐凸显，其中最为突出的便是耳肾毒性。研究表明，氨基糖苷类抗生素肾毒性的发病率可高达10%-25%，居药物性急性肾功能损害的第2位，使用庆大霉素引起急性肾功能衰竭的发生率为8-26%，患者死亡率较高。庆大霉素导致的耳毒性也不容忽视，氨基糖苷类抗生素中毒是临床上感音神经性聋的重要原因之一，尤其是我国儿童聋哑症的主要致聋因素。庆大霉素的耳毒性主要表现为耳鸣、听力减退甚至耳聋，其肾毒性则可导致蛋白尿、管型尿、血尿，严重时可引发急性肾功能衰竭。

庆大霉素导致耳肾损伤的机制较为复杂，目前尚未完全明确。一般认为，其分子中的阳离子氨基是导致肾毒性的关键因素。庆大霉素进入人体后，大部分以原形从尿中排出，小部分由近端小管重吸收。近端小管刷状缘上皮细胞存在氨基糖苷抗生素的受体，带阴电荷的磷脂和带阳电荷的庆大霉素通过静电引力相结合，经小管上皮细胞的吞饮作用进入细胞内，使其在肾皮质内的浓度比血浆中高数倍甚至达14倍。庆大霉素与溶酶体结合，使磷脂酶的活性降低，导致磷脂（特别是磷脂酰肌醇）蓄积，形成髓样小体，最终溶酶体破裂而使细胞损伤。庆大霉素还与细胞膜的磷脂结合，使细胞膜通透性增高，致肾皮质细胞线粒体中Ca2?、Mg2?等二价离子升高，以Ca2?升高更为显著，引起一系列细胞损伤反应。在耳毒性方面，庆大霉素可能通过破坏内耳毛细胞的结构和功能，影响听觉信号的传导，从而导致听力下降。

由于庆大霉素的耳肾毒性严重影响患者的生活质量和健康，寻找有效的防治方法成为临床亟待解决的问题。目前，临床上对于庆大霉素耳肾毒性的防治措施相对有限，主要包括严格控制用药剂量和疗程、监测肾功能和听力等，但这些方法并不能完全避免耳肾损伤的发生。因此，从中药中寻找具有防治庆大霉素耳肾毒性的药物具有重要的研究价值和临床意义。

左归丸作为中医经典方剂，出自明代张景岳的《景岳全书》，由熟地、山药、枸杞、山茱萸、川牛膝、鹿角胶、龟板胶、菟丝子等药物组成，具有滋肾补阴的功效。传统上常用于治疗真阴不足、腰酸膝软、盗汗遗精、神疲口燥等病症。现代药理学研究表明，左归丸具有多种药理作用，如延缓衰老、调节免疫、抗骨质疏松、抗肾损伤、抗老年痴呆、抗神经毒性等。近年来，有研究发现左归丸对一些肾脏和神经系统疾病具有改善作用，提示其可能对庆大霉素诱导的耳肾损伤具有保护作用，但其具体作用机制尚未完全明确，有待进一步深入研究。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究左归丸对庆大霉素诱导的耳肾损伤模型中凋亡信号调节激酶1（ASK1）-丝裂原活化蛋白激酶激酶4（MKK4）表达的影响及作用机制。通过建立庆大霉素诱导的耳肾损伤动物模型，观察左归丸干预后动物耳肾组织的病理变化、ASK1-MKK4信号通路相关蛋白的表达情况，明确左归丸对庆大霉素耳肾毒性的保护作用及作用靶点，为临床防治庆大霉素耳肾毒性提供新的思路和方法。

在临床治疗方面，庆大霉素作为一种常用的抗生素，在抗感染治疗中仍具有重要地位。然而，其耳肾毒性限制了其广泛应用，给患者带来了严重的健康风险。如果能够明确左归丸对庆大霉素耳肾毒性的保护作用及机制，将为临床合理使用庆大霉素提供有效的防治策略，减少庆大霉素耳肾毒性的发生，提高患者的治疗安全性和生活质量。

从中药研究角度来看，左归丸作为传统中药方剂，具有丰富的药理活性。深入研究左归丸对庆大霉素耳肾损伤的保护作用机制，有助于揭示中药复方多靶点、多途径的作用特点，为中药的现代化研究提供理论依据和实验支持，推动中药在临床治疗中的应用和发展。此外，本研究还可能为其他中药防治药物性器官损伤的研究提供借鉴和参考，拓展中药在药物不良反应防治领域的应用前景。

1.3国内外研究现状

目前，关于庆大霉素耳肾损伤机制的研究已取得了一定进展。国内外学者通过细胞实验和动物实验，对庆大霉素导致耳肾损伤的分子机制进行了深入探讨。研究发现，氧化应激、炎症反应和细胞凋亡在庆大霉素耳肾损伤中起着关键作用。在氧化应激方面，庆大霉素可诱导耳肾组织中活性氧（ROS）的大量产生，导致脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤，进而破坏细胞的正常结构和功能。炎症反应方面，庆大霉素可激活核因子-κB（NF-κB）等炎症信号通路，促使炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-