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药剂学4靶向制剂概述

1.靶向制剂的定义与核心特点

1.1定义

靶向制剂（TargetedDrugDeliverySystems,TDDS）是指采用特定制剂技术，使药物在体内能定向转运至靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内特定靶点，实现药物在靶部位浓集，同时减少非靶部位药物分布的一类新型药物制剂。其核心目标是解决传统制剂“全身分布、靶部位浓度低、毒副作用大”的痛点，提升药物治疗效率与安全性。

1.2核心特点（与传统制剂对比）

对比维度

靶向制剂

传统制剂（如普通片剂、注射剂）

药物分布

定向浓集于靶部位，非靶部位浓度低

全身随机分布，靶部位与非靶部位浓度差异小

疗效

靶部位药物浓度高，疗效显著提升（如抗肿瘤药物响应率提高30%-50%）

依赖血药浓度维持疗效，易因靶部位浓度不足导致治疗失败

毒副作用

非靶部位药物暴露少，毒副作用（如骨髓抑制、肝肾功能损伤）显著降低

药物在正常组织蓄积，易引发全身毒性反应

给药频率

部分长效靶向制剂（如微球、纳米粒）可延长作用时间，减少给药次数（如每月1次）

需频繁给药（如每日3次），患者依从性差

适用场景

尤其适合肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等“病灶明确”的疾病治疗

适用于全身系统性治疗或病灶广泛的疾病

2.靶向制剂的分类体系

靶向制剂的分类方式多样，目前行业内最常用的是按**“靶向水平（部位）”**分类，同时可结合作用机制、给药途径进一步细分，具体分类如下：

2.1按靶向水平分类（核心分类方式）

靶向级别

靶部位

作用特点

典型制剂例子

一级靶向

靶组织/靶器官（如肝脏、肺脏、肿瘤组织）

药物通过制剂技术富集于特定器官，利用器官生理特性（如肝脏Kupffer细胞吞噬）实现被动浓集

1.肝靶向：去唾液酸糖蛋白修饰的载药脂质体（靶向肝脏实质细胞）；2.肺靶向：粒径1-3μm的载药微球（通过静脉注射滞留于肺毛细血管）

二级靶向

靶细胞（如肿瘤细胞、炎症细胞、细菌细胞）

借助“配体-受体”“抗原-抗体”等特异性相互作用，使药物定向结合于靶细胞表面或进入细胞内

1.肿瘤细胞靶向：叶酸修饰的载药纳米粒（叶酸受体在肿瘤细胞高表达）；2.细菌靶向：抗菌肽修饰的载药微囊（抗菌肽与细菌细胞膜特异性结合）

三级靶向

细胞内特定靶点（如细胞核、线粒体、溶酶体）

药物需穿透细胞膜后，进一步靶向细胞内特定亚结构，实现“精准递送”

1.细胞核靶向：核定位信号肽（NLS）修饰的载药纳米粒（靶向肿瘤细胞核，用于基因治疗）；2.溶酶体靶向：pH敏感脂质体（进入细胞后在溶酶体酸性环境下释放药物）

2.2按作用机制分类

作用机制类型

原理

优势与局限

代表制剂

被动靶向（PassiveTargeting）

利用药物载体的物理化学性质（如粒径、表面电荷、疏水性），借助体内生理屏障（如毛细血管滤过、单核-巨噬细胞系统吞噬）实现靶向浓集

优势：制备工艺简单，成本低；局限：靶向效率受生理环境影响大（如肿瘤EPR效应个体差异显著）

1.载药纳米粒（粒径50-200nm，依赖肿瘤EPR效应浓集）；2.脂质体（表面带负电，易被肝脏Kupffer细胞吞噬）

主动靶向（ActiveTargeting）

在载体表面修饰特异性靶向配体（如抗体、多肽、糖类、核酸适配体），通过配体与靶部位受体的特异性结合实现靶向

优势：靶向特异性高，可突破生理屏障（如血脑屏障）；局限：配体制备成本高，易引发免疫原性（如抗体修饰载体可能触发过敏）

1.单克隆抗体修饰的载药微球（如曲妥珠单抗修饰的紫杉醇微球，靶向HER2阳性肿瘤）；2.转铁蛋白修饰的载药纳米粒（靶向转铁蛋白受体高表达的肿瘤细胞）

物理化学靶向（PhysicochemicalTargeting）

利用外界物理刺激（如温度、pH、磁场、光照）或体内化学环境差异（如肿瘤微环境pH=6.5-7.2，正常组织pH=7.4），触发药物载体释放药物

优势：可“按需释放”，时空可控性强；局限：依赖外界设备（如磁场、激光），部分刺激可能损伤正常组织

1.pH敏感载药脂质体（肿瘤微环境酸性条件下破裂释放药物）；2.磁性载药微球（在外加磁场引导下浓集于肿瘤部位）；3.光敏感载药纳米粒（近红外光照射下释放药物）

3.靶向制剂的关键作用机制

不同类型的靶向制剂依赖不同机制实现“靶向递送”，其中被动靶向的EPR效应、主动靶向的配体-受体结合、物理化学靶向的环境响应是最核心的三大机制，具体原理如下：

3.1被动靶向：肿瘤EPR效应（EnhancedPermeabilityandRetentionEffect）

原理：肿瘤组织因快速增殖，其血管内皮细胞间隙较大（100-1000nm，正常