芦氟沙星生产工艺原理.pptxVIP

芦氟沙星生产工艺原理;第六章芦氟沙星的生产工艺原理;第一节概述;物性：类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；熔点为300℃~301℃；在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。

芦氟沙星的抗菌作用机制：与其它氟喹诺酮类抗菌药一样，通过抑制细菌的DNA螺旋酶，使细菌的DNA合成受阻而起杀菌作用。

芦氟沙星适用症：肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。

常见的不良反应：有胃肠道反应，如消化不良、恶心等；神经系统反应，包括神经过敏、头痛、头晕、失眠、震颤及疲劳，可引起过敏反应，影响机体的反应机敏性。;喹诺酮类药物的发展：;第二代喹诺酮类药物的代表药物为西诺沙星和吡哌酸，此类药物只对革兰氏阳性菌有作用;第三代喹诺酮类抗菌药物的抗菌谱更广，不仅对革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，而且对革兰氏阳性菌也显示出较强的活性。;第二节合成路线及其选择

;先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环

然后引入哌嗪基的合成路线

喹诺酮酸的化学结构，用类型反应法合成。10-位的4-甲基-1-哌嗪基，先合成喹诺酮酸环上具有氯原子或氟原子的化合物后，再置换氯原子或氟原子而引入哌嗪环。

∴卤代苯并噻嗪(10-17)或(10-18)以及9-氟-10-卤代-7-氧代2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸(10-19)或(10-20)是合成芦氟沙星的关键中间体;;相比于其他工艺流程，此工艺原料易得，反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。;;3.以2,3,4-三氟硝基苯为原料;(二)芦氟沙星的合成;∵噻嗪环上S原子的电荷比较丰富使10位碳原子的正电性降低，则取代反应主要发生在9位。

∴在甲哌化前用四醋酸铅将硫原子氧化成亚砜使硫原子上的电荷偏向氧原子，通过共扼效应增加10位碳原子的正电性，因而活化了10位的卤原子，有利于N-甲基哌嗪上氮原子对碳原子的亲核进攻，而抑制了对9位碳原子的亲核进攻。

但这样处理的收率不高，而且甲哌化反应后用三氯化磷(PCl3)脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜物无法除尽，严重降低了产品质量，需??复处理甚至用柱层析才能提纯。此工艺的总收率约21.9%。;结合我国的实际情况，以2,3,4-三氟硝基苯为原料的一条简便合成路线:;机理;途径二：先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环 的合成路线;本过程由于起始原料四氟苯甲酸价格昂贵，反应步骤较长，收率较低，不适合工业化生产。;第三节主要原辅材料的生产工艺原理及其过程;反应条件及影响因素;2,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39)的热分解反应为放热

∴反应初期的加热速度不能太快。当分解反应开始时，应停止加热或减少供热量，使分解反应能够平稳地进行下去。若反应过于剧烈，可用低温导热油冷却。反应后期可逐渐加大供热量，直至不再有氟化硼的烟雾释出为止。

生成的氟化硼烟雾必须用碱液吸收，以免造成环境污染。;②工艺流程;反应釜;2.2,3,4-三氟硝基苯的制备;;氟化反应:苯环上亲核取代反应，生产常用非极性DMSO或环丁矾作溶剂，T＞180℃高温反应。若用低沸点DMF则收率明显下降。反应时间以1h-2h为宜，时间太长会使副产物增加。生产中采用活性氟化钾可显著降低氟化钾的使用量，缩短氟化反应所需时间，并提高氟化反应的收率。;2,3,4-三氟硝基苯(10-29)的质量对盐酸芦氟沙星的质量影响很大，其中可能含有的2,4-二氯-3-氟硝基苯(10-41)或2,3-二氟-4-氯硝基苯(7-43)是产品中的主要杂质-盐酸氯芦沙星(10-44)的源头物∴在精馏过程中，2,3,4-三氟硝基苯(10-29)的纯度必须控制在99%以上。;②工艺流程

2,3,4-三氟硝基苯(7-29)的生产工艺流程如图7-2所示

将2,6-二氯氟苯(7-38)和浓硫酸加入硝化釜,搅拌,滴加混酸，控制硝化T反=90土2℃，搅拌反应2h后至反应终点。

先在油水分离器中加适量碎冰，搅拌下将反应物放入油水分离器静置分层。分出油层，酸水层用氯仿提取三次，合并油层和提取液，用水洗2次，加适量无水氯化钙干燥12h。过滤除去干燥剂，滤液加入蒸馏釜，先常压蒸馏回收氯仿，再减压蒸馏得淡黄色油状液体，即得2,4一二氯一3一氟硝基苯(7-41)，收率约85%

;;90土2℃;二、原甲酸三乙酯的制备：;反应机理：;;;;;加料方式与收率关系密切。若将氯仿加入乙醇钠中，并套用初馏分，收率仅为46.6%。若将乙醇钠加入氯仿中，收率可提高10%，达到56.6%;同时再注意加料速度收率可达68%～70%。原因:氯仿滴入乙醇钠溶液中时，