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第四章—中枢神经系统药物;;镇静药可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静、安宁的药物。

催眠药能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。

两者并无明确界限，而只有量的差别一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。

;一、苯二氮?类;地西泮;苯二氮?类结构和作用机制;地西泮的水解特点

1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；

4,5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。

在胃酸作用下，4,5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4,5位间开环，不影响药物的生物利用度。

;地西泮的体内代谢过程——代谢途径发现新药

C-3位羟基化生成替马西泮；

N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成奥沙西泮；

替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。

;地西泮的合成路线;地西泮的优化改造;苯二氮?类药物的构效关系;佐匹克隆zopiclone

第一个非苯二氮?类GABAA受体激动剂

无成瘾性和耐受性

“第三代催眠药”;结构特点

环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物

5位被双取代;三、巴比妥类药物;理化性质

酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。

;理化性质

水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。

为避免注射剂水解失效

不能预先配制，进行加热灭菌。

须制成粉针剂，临用时溶解。

;巴比妥类药物的作用机制;巴比妥类药物的构效关系;临床常用的巴比妥类药物;作用强弱和快慢----药物的理化性质

解离常数

只有分子态药物才能穿过血脑屏障，发挥药效。

pKa越大，在体内解离越少，显效时间越快。

;巴比妥类药物的构效关系;作用时间长短----药物的体内代谢速度

5位取代基的氧化反应

脱硫、脱甲基反应;先引入大基团，再引入小基团;;癫痫;癫痫的分类;抗癫痫药物分类;一、酰脲类;一、酰脲类——①巴比妥类;苯妥英钠

治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效

机理：阻断Na+通道

治疗指数低，毒性大，致畸

代谢特点“饱和动力学”

肝酶的强诱导剂

乙苯妥英

作用弱，毒性很小

磷苯妥英

水溶性前药

;苯妥英钠;一、酰脲类—③噁唑烷酮类;一、酰脲类—④丁二酰亚胺类;二、苯二氮?类;三、二苯并氮杂?类;设计原理

癫痫发作原因之一是GABA系统失调，尤其是含量过低。

GABA被GABA转氨酶代谢失活，因此设计GABA类似物可以与GABA转氨酶结合，抑制其活性；也可直接模拟GABA，与受体结合而发挥作用。;四、GABA衍生物;五、脂肪羧酸类;;到现在为止，各种各类抗癫痫药物对认知、行为均有一定影响。

例如长时间使用苯妥英钠可致智力减退，长期服用扑米酮、乙琥胺、丙戊酸等可对儿童行为及学习均产生不利影响，并可出现烦躁，注意力不集中，定向力障碍等，但绝不能因此而拒绝进行抗癫痫的药物治疗。;;精神失常包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦虑

抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物，包括：

抗精神病药治疗精神分裂症

抗抑郁药治疗抑郁症，缓解抑郁状态

抗焦虑药消除神经官能症的焦虑症状

抗躁狂药改善情绪高涨、易激怒等症状;精神病(精神分裂症)的发病机制;;精神分裂症的发病机制;抗精神病药的作用机制;抗精神病药的一般特点;按化学结构分类;一、吩噻嗪类;氯丙嗪Chlorpromazine;引起分子的不对称性

顺式：Cl与N取代基在同侧

顺式构象与多巴胺构象类似，有利于与多巴胺受体的作用。

无氯取代则失去抗精神病作用;多方面的药理作用，安定作用较强

治疗精神分裂症和躁狂症

亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等

多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副作用。

以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。

;易氧化成醌类;光化毒反应;药物名称;吩噻嗪类药物;长效吩噻嗪类药物(前药);吩噻嗪类药物的构效关系;侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。;吩噻嗪类药物的空间构象;氯丙嗪的合成路线;二、噻吨类(硫杂蒽类);具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)。

临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。;

;镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症、重症精神病；

有锥体外系副作用及致畸作用

作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。;;四、二苯并二氮?类及衍