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《罕见病诊疗指南(2025年版)

一、罕见病定义与分类标准

本指南所称罕见病，参照世界卫生组织（WHO）定义，指患病人数占总人口0.065%-0.1%的疾病，结合我国流行病学特征及临床需求，以《第一批罕见病目录》（2018年）及动态更新的补充目录为基础，涵盖遗传代谢性、神经肌肉性、自身免疫性、血液系统、呼吸系统、心血管系统等六大类核心疾病类型。

1.1遗传代谢性罕见病

以苯丙酮尿症（PKU）、肝豆状核变性（WD）、戈谢病为代表，主要因单基因缺陷导致酶或转运蛋白功能异常，引发代谢产物蓄积或缺乏。例如PKU患者因苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷，需严格控制苯丙氨酸摄入，血苯丙氨酸浓度需维持在120-360μmol/L（2-6mg/dL）以避免神经系统损伤。

1.2神经肌肉性罕见病

包括脊髓性肌萎缩症（SMA）、进行性肌营养不良（DMD）、腓骨肌萎缩症（CMT）等，以运动神经元或肌肉组织退变为特征。SMA由SMN1基因缺失或突变引起，临床表现为进行性肌无力，Ⅰ型患者多在2岁内出现呼吸衰竭，需早期通过SMN1基因检测确诊。

1.3自身免疫性罕见病

如系统性硬化症（SSc）、抗磷脂综合征（APS）、IgG4相关性疾病（IgG4-RD），以异常免疫反应攻击自身组织为核心机制。SSc患者常合并皮肤纤维化、间质性肺病（ILD），需定期行高分辨率CT（HRCT）评估肺损伤程度，ILD进展者需尽早使用免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯）。

1.4血液系统罕见病

以血友病、地中海贫血、范可尼贫血为代表，涉及凝血因子缺陷或造血干细胞异常。血友病A患者需根据凝血因子Ⅷ活性水平（1%为重型，1%-5%为中型，5%为轻型）制定替代治疗方案，重型患者需预防性输注Ⅷ因子（20-40IU/kg，每周2-3次）以降低关节出血风险。

1.5呼吸系统罕见病

包括特发性肺纤维化（IPF）、淋巴管肌瘤病（LAM）、肺泡蛋白沉积症（PAP），以肺结构破坏或功能障碍为主要表现。IPF患者需通过肺功能（用力肺活量FVC下降≥10%提示疾病进展）及HRCT（网格影+蜂窝肺）综合评估，推荐使用抗纤维化药物（尼达尼布、吡非尼酮）延缓肺功能恶化。

1.6心血管系统罕见病

如法布雷病（FD）、马凡综合征（MFS）、致心律失常性右室心肌病（ARVC），以心肌、血管或心电传导系统异常为特征。FD患者因α-半乳糖苷酶A（α-GalA）缺乏导致鞘糖脂蓄积，需定期监测左室质量指数（LVMI115g/m2提示心肌受累），早期应用酶替代治疗（阿加糖酶α/β，1mg/kg，每2周1次）可改善心脏预后。

二、全流程诊疗规范

2.1疑似病例识别与转诊

基层医疗机构需重点关注以下预警信号：①儿童期起病的发育迟缓、特殊面容（如21-三体综合征面容）或反复代谢危象（呕吐、酸中毒）；②成人新发的进行性肌无力、不明原因多器官受累（如皮肤+肺+肾联合损伤）；③家族中有类似病史或早逝病例。发现疑似病例后，需在72小时内转诊至省级卫生健康行政部门指定的罕见病诊疗协作网医院（以下简称“协作医院”）的罕见病专科门诊。

2.2门诊评估与诊断

协作医院需在首诊2周内完成全面评估：

-病史采集：详细记录起病年龄、症状演变（如SMA患儿独坐能力丧失时间）、家族史（三代内患病情况）、用药史（尤其是曾用免疫抑制剂或酶替代药物）。

-体格检查：重点关注特殊体征（如戈谢病的脾大、SMA的舌肌震颤、SSc的指端溃疡）及神经系统定位体征（如肌力分级、腱反射）。

-实验室检查：

-常规检测：血常规、肝肾功能、电解质、血气分析（排查代谢性酸中毒）；

-代谢筛查：血尿串联质谱（检测氨基酸、有机酸）、血乳酸/丙酮酸比值（20提示线粒体病）；

-酶学检测：针对戈谢病（β-葡糖脑苷脂酶活性）、法布雷病（α-GalA活性）等，需使用经ISO15189认证的实验室检测方法。

-影像学检查：根据疾病类型选择，如骨龄片（评估PKU患儿生长发育）、头颅MRI（SMA患儿脊髓前角细胞萎缩）、心脏超声（MFS患者主动脉根部直径≥40mm提示手术指征）。

-基因检测：优先采用覆盖1000+罕见病基因的二代测序（NGS）Panel，结果需经美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准解读，明确致病突变（如SMA的SMN1外显子7纯合缺失）或意义未明突变（VUS）。VUS需结合家系共分离分析（父母携带者状态）及功能研究（如体外酶活性检测）进一步验证。

2.3多学科会诊（MDT）与确诊

协作医院需组建由遗传科、临床专科（如神经科、儿科）、影像科、检验中心、药学部、心理科组成的MDT团队，每周至少开展1次病例讨论。MDT需完成以