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心力衰竭防治的新机制与途径（2024）

心力衰竭（心衰）是一种渐进性疾病，近20年来心衰的类型发生了

变。据一项美国心衰住院研究（110000例），2005—2020年心衰住

院率的预测轨迹是射血分数保留的心衰（HFpEF）从33%上升到50%,

HFpEF增加的可能原因包括：①预期寿命的延长和人口的老龄化；②心脏

（冠状动脉疾病和心房颤动）和非心脏合并症（肥胖、高血压、代谢综合

征和糖尿病）的流行；③提高了对HFpEF的临床认识。

临床随机对照试验（RCT）是验证心衰病理生理机制的有效方法,当

心肌损伤后，交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

激活导致心肌重构，是引起心衰发生和发展的关键因素，采用神经激素拮

抗剂治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）的临床试验均降低了心衰住院和

心血管死亡风险彳导到了指南的推荐，验证了心衰的神经激素机制。然而，

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂治疗心衰的系列临床试验取得

成功，跨越了心衰的神经激素机制认识领域，揭示了心衰的代谢炎症机制。

炎症在心衰中的高度普遍性引人注目，参与RELAX试验的舒张性心衰

（DHF）患者中57%C-反应蛋白（CRP）水平升高。心衰的免疫炎症机

制也值得关注。可溶性鸟甘酸环化酶（sGC）刺激剂治疗HFrEF降低了患

者心衰复合终点事件，验证了心衰的心肌细胞信号通路障碍。本文拟从心

衰的病理生理机制和近年RCT研究结果，探讨慢性心衰的多通路联合治疗，

增加临床获益。

1、靶向神经激素机制，拮抗SNS和RAAS

急性心肌梗死（AMI）和心衰是全球心血管病死亡和致残的主要原因,

心肌损伤后，SNS和RAAS异常激活导致心室重构。采用神经激素拮抗剂

治HFrEF,如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的CONSENSS和

SOLVD研究，邰且滞剂的QBIS-n、MERIT-HF和COPERNICS研究，

血管紧张素口受体拮抗剂（ARB）的CHARM研究,醛固酮受体拮抗剂

（MRA）的RALES和EMPHAS0HF研究，血管紧张素受体脑啡肽酶抑

制剂（ARNI）的PARADIGM-HF研究,通过拮抗神经激素机制、改善利

钠肽系统，显著降低了心衰住院和心血管死亡风险，得到了指南的推荐。

2、靶向免疫代谢，调节炎症机制

2.1靶向EAT-SGLT2治

DHF常见于老年人、高血压、2型糖尿病和超重/肥胖等人群，在心

衰发生发展过程中表现出心外膜脂肪组织（EAT）积聚。2型糖尿病患者

高EAT水平与增加心血管病和死亡风险显著相关；在慢性炎症性疾病中，

心外膜成为脂肪生成紊乱的场所，分泌促炎脂肪细胞因子，引起心房和心

空纤维化；当脂联素减少释放，代之以脂肪库合成促炎症脂肪因子家族[降

低脂联素，升高瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子Q（TNF-al白细胞介素（IL）

-1件口IL-6],促进巨噬细胞的渗透破坏微血管系统，并激活纤维化途径;

心衰患者EAT容积增加与左心房舒张末容积指数（LAEDVI）增加正相关，

提示EAT介导心脏代谢重构。

心血管病患者EAT高表达SGLT2和分泌脂肪因子，达格列净可以降低

EAT的SGLT2表达、增加葡萄糖转运蛋白4表达和葡萄糖摄取、减少趋化

因子分泌和皮下脂肪组织。EMPA-TROPISM研究证实，恩格列净显著降

低HFrEF患者的EAT和皮下脂肪、减少细胞外基质体积和心肌细胞体枳、

降低主动脉脉冲波速度，蛋白质组学发现恩格列净与显著减少炎症标志物

相关，该研究提示恩格列净明显改善非糖尿病HFrEF患者的肥胖、心肌间

质纤维化、主动脉硬化和炎症标志物。SGLT2抑制剂6项临床试验

（DAPA-HF、EMPEROR-Red