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第四章

酰化反应;学习目的;知识要求;第四章

酰化反应;一、酰化反应的概念;二、酰化反应的类型;直接酰化法;直接酰化法;直接酰化法;间接酰化法;;第四章

酰化反应;反应难易取决于醇的亲核能力及酰化试剂的活性。;;;;;;;;（一）羧酸为酰化剂

1．反应机制;羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物若直接用羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂以提高反应活性。

活性磷酸酯类是近年发展较快的一类N-酰化偶合剂，这些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反应生成酰胺。;此类试剂由于具有活化能力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消旋化等特点，广泛应用于肽类或β-内酰胺类化合物的合成中。如苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）;2．影响因素

（1）催化剂为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸作为催化剂。

;（2）胺的结构

羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则反应活性愈强。胺类化合物酰化反应的活性：伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺。在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电子基团时，反应活性增强；反之，有吸电子基团时，则反应活性下降。;（3）配料比与水;3．应用实例

例1解热镇痛药对乙酰氨基酚(扑热息痛，Paracetamol13)的合成;3．应用实例

例2:抗结核药异烟肼(Isoniazid14)的合成。;（二）羧酸酯为酰化剂;一般情况下，

对羧酸酯而言，酰基上R空间位阻越大，则活性越小，酰化反应速率越慢，需要在较高温度或一定压强下进行反应；反之，若R空间位阻越小，且具有吸电子作用（氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸酯等），则活性高，酯结构中的离去基团（）越稳定，活性越高，反应越易进行。

对胺而言，空间位阻越小，碱性越强活性越高，反之越小。;例如：磺胺甲噁唑中间体的合成，采用羧酸酯与活性高的氨气，在较温和的条件下反应;例如：哌拉西林等青霉素类药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮的合成。;2．催化剂的影响

在反应中常??碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。常用的碱性催化剂有：;;3．活性酯及其应用

（1）芳环上具有强吸电子基的取代酚与羧酸形成的酚酯，如羧酸的对硝基苯酯、五氟酚酯等均为活性酯常用于酰胺的制备。;（2）羧酸与炔进行加成反应生成的烯醇酯，如羧酸异丙烯酯，可在室温下与伯胺和环状仲胺反应生成酰胺。;（三）酸酐为酰化剂;2．反应条件及酰化剂

最常用的酸酐是乙酐，由于其酰化活性较高，通常在20～90℃即可顺利反应。;（四）酰氯为酰化试剂;3．应用实例;碳原子上的酰化反应指的是在芳烃、烯胺、活性亚甲基化合物等碳原子上引入羰基，从而得到醛、酮类化合物的反应，且有机物的碳架发生了变化的反应。;（一）芳烃的C-酰化;（2）主要影响因素;②酰化剂结构的影响;三、碳原子上的酰化反应;混合酸酐也可做为芳烃的C-酰化剂。如羧酸与磺酸的混合酸酐，特别是三氟甲磺酸的混合酸酐，是一个很活泼的酰化试剂，它可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化。;③被酰化物质结的影响Friedel-Crafts酰化反应是亲电取代反应，遵循芳环亲电取代反应的规律。;④溶剂的影响

C-酰化生成的芳酮与的配合物多数为黏稠的液体或固体，所以在反应中常需加入溶剂。因此溶剂对反应的影响很大，不仅可以影响收率而且对酰基引入的位置也有影响。

如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化：;2．Hoesch反应;催化剂一般选用无水氯化锌，也可以用氯化铝、氯化铁等。溶剂以无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可以使用，反应一般在低温下进行。;3．Reimer-Tiemann反应;4．Cattermann及Cattermann-Koch反应;5．Vilsmeier反应;（二）羰基化合物的α-位C-酰化

1．活性亚甲基化合物的α位C-酰化活性亚甲基上的氢原子具有一定的酸性，在强碱作用下可以在活性亚甲基的碳原子上引入酰基，得到β-二酮、β-酮酸酯等类化合物。;;;;;;;第四章

酰化反应;一、微波技术的内容;阅读材料：微波技术在药物合成中的应用;