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有机合成路线的设计题及答案

有机合成路线设计题

目标分子：(S)-2-(1-羟基-2-苯基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯（结构式：吲哚环2位连接(S)-构型的1-羟基-2-苯基乙基侧链（-CH(OH)CH?Ph），3位连接甲酸乙酯（-COOEt），吲哚环1位为未取代的NH）。

要求：以苯、甲苯、乙醇（C≤2的有机原料）及必要的无机试剂为起始原料，设计合理的全合成路线。需包含关键中间体的结构、各步反应条件（试剂、温度、溶剂等），并重点说明立体化学控制的策略。

答案

一、逆合成分析

目标分子包含吲哚杂环、手性叔醇（S构型）及酯基三个核心结构单元。逆合成设计需围绕以下关键点展开：

1.手性叔醇的构建：(S)-1-羟基-2-苯基乙基侧链可逆向切断为酮的不对称还原（-CO-→-CH(OH)-），目标分子可拆解为中间体A：2-(2-苯基乙酰基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯（酮羰基位于吲哚2位侧链的α位）。

2.吲哚环的3位酯基：酯基（-COOEt）可逆向切断为羧酸（-COOH）的酯化，羧酸则源于吲哚3位醛基（-CHO）的氧化，因此中间体B为2-(2-苯基乙酰基)-1H-吲哚-3-甲醛。

3.吲哚环的构建：吲哚骨架可通过Fischer吲哚合成法逆向拆解为苯肼（C?H?NHNH?）与酮醛中间体C（PhCH?COCH?CHO）的缩合反应。

4.起始原料的限定：苯、甲苯（提供芳香环）、乙醇（提供酯基的乙基）需通过官能团转化生成苯肼、酮醛中间体C及后续试剂。

二、正向合成路线

步骤1：苯→苯胺→苯肼的合成

反应式：

C?H?→C?H?NH?→C?H?NHNH?

操作与条件：

1.苯胺的制备（硝化-还原）：将苯（1.0eq）与混酸（浓HNO?:浓H?SO?=1:2，v/v）在50-60℃下反应2小时，生成硝基苯（C?H?NO?）；随后，硝基苯与Fe粉（5.0eq）、浓HCl（催化量）在乙醇-水（1:1）混合溶剂中回流4小时，经水蒸气蒸馏分离，得到苯胺（产率85%）。

2.苯肼的制备（重氮化-还原）：将苯胺（1.0eq）溶于2MHCl（2.0eq），冰浴冷却至0-5℃，缓慢滴加NaNO?水溶液（1.1eq），维持温度≤5℃反应30分钟，得到重氮盐（C?H?N??Cl?）；随后，向重氮盐溶液中加入SnCl?·2H?O（2.5eq）的浓HCl溶液（2.0M），室温搅拌1小时，用NaOH溶液中和至pH=8-9，乙醚萃取，无水Na?SO?干燥，减压蒸馏得到苯肼（产率78%）。

步骤2：甲苯→苯甲酰乙醛（PhCH?COCH?CHO）的合成

反应式：

C?H?CH?→C?H?CH?COOH→C?H?CH?COCH?COOEt→C?H?CH?COCH?CHO

操作与条件：

1.苯乙酸的制备（侧链氧化）：甲苯（1.0eq）与KMnO?（3.0eq）在NaOH水溶液（5%）中回流6小时，反应结束后用浓HCl酸化至pH=2，过滤析出固体，干燥得到苯乙酸（C?H?CH?COOH，产率90%）。

2.苯甲酰乙酸乙酯的制备（Claisen缩合）：苯乙酸（1.0eq）与SOCl?（1.2eq）在无水苯中回流2小时，生成苯乙酰氯（C?H?CH?COCl，产率95%）；将苯乙酰氯（1.0eq）滴加到乙酸乙酯（3.0eq）与NaOEt（1.2eq）的无水乙醇溶液中（0℃），室温搅拌2小时，冰水处理后用乙醚萃取，减压蒸馏得到苯甲酰乙酸乙酯（PhCH?COCH?COOEt，产率82%）。

3.苯甲酰乙醛的制备（选择性还原）：将苯甲酰乙酸乙酯（1.0eq）溶于无水THF，冰浴冷却至-78℃，缓慢滴加DIBAL-H（二异丁基氢化铝，1.2eq）的己烷溶液，维持温度反应1小时；加入甲醇淬灭，用10%HCl酸化，乙醚萃取，无水MgSO?干燥，减压蒸馏得到苯甲酰乙醛（PhCH?COCH?CHO，产率75%）。

设计说明：DIBAL-H在低温下优先还原酯基（-COOEt）为醛基（-CHO），避免过度还原为醇（-CH?OH），确保中间体C的醛基保留。

步骤3：Fischer吲哚合成构建吲哚环（中间体B：2-(2-苯基乙酰基)-1H-吲哚-3-甲醛）

反应式：

C?H?NHNH?+PhCH?COCH?CHO→中间体B

操作与条件：

将苯肼（1.0eq）与苯甲酰乙醛（1.1eq）溶于冰醋酸（溶剂），加热至100℃回流3小时；反应液冷却后倒入冰水中，用氨水调节pH=7-8，过滤析出固体，乙醇重结晶得到中间体B（产率65%）。

反应机理：苯肼与酮醛中间体C的醛基缩合生成腙（PhCH?COCH?C