解密罕见骨病：低磷性佝偻病的诊断与治疗新进展.docxVIP

破解隐形杀手：低磷性佝偻病的诊疗挑战与基因治疗新希望

低磷性佝偻病(HypophosphatemicRickets，HR)是一种罕见但具有严重致畸、致残性的代谢性骨病，其发病率约为3.9/100,000至5.0/100,000，虽然属于罕见病范畴，但其临床表现多样且复杂，常被误诊为维生素D缺乏性佝偻病。该病主要表现为血磷水平降低、尿磷排泄增加、骨骼矿化障碍，严重影响患者的生长发育和生活质量。由于其病因复杂多样，涉及遗传因素和获得性因素，诊断和治疗都面临诸多挑战。本文将从病因学、临床表现、诊断难点、治疗进展及未来展望等方面，系统分析这一疾病的诊疗现状。

一、病因学与遗传机制

低磷性佝偻病的病因可分为遗传性和获得性两大类，其中遗传性病例占绝大多数。根据遗传方式和致病基因的不同，可进一步分为以下亚型：

X连锁显性低磷性佝偻病(XLH)

发病率：约占遗传性低磷性佝偻病的80%以上，全球活产婴儿中发病率约1:20,000

致病基因：PHEX基因（位于X染色体短臂，Xp22.11），编码磷酸盐调节内肽酶同源物

遗传特点：女性患者多于男性，但男性症状通常更严重

基因突变情况：已发现超过166种突变，约50%-70%的XLH患者可检测到PHEX基因突变，部分突变是新发的

常染色体显性遗传低磷性佝偻病(ADHR)

致病基因：FGF23基因，编码成纤维细胞生长因子23

特点：不完全外显率，发病年龄不一，部分患者在青春期后症状可能自发缓解

临床表现：儿童期可能类似XLH，成人期则表现为骨痛、乏力、假骨折等

常染色体隐性遗传低磷性佝偻病(ARHR)

致病基因：DMP1基因和ENPP1基因

特点：症状通常较严重，且可能伴随高尿钙症和肾结石

ENPP1功能：生成无机焦磷酸(PPi)，调节骨骼矿化

伴高尿钙症的遗传性低磷性佝偻病(HHRH)

特点：骨痛、肌肉无力和假骨折常见，但无牙齿异常

生化特点：低磷水平时FGF-23水平正常，1,25-(OH)2D3水平适当升高

获得性低磷性佝偻病

肿瘤相关性低磷性骨软化症(TIO)：由分泌FGF23的肿瘤引起

其他原因：Fanconi综合征、肾小管功能障碍等

这些基因突变导致的共同病理生理机制是肾脏对磷的重吸收减少，肠道对磷的吸收受阻，以及骨骼矿化障碍。其中，PHEX基因突变导致成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平升高，从而抑制肾脏近端小管对磷的重吸收；ALPL基因突变则导致组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)活性降低，影响无机焦磷酸(PPi)的分解，进而抑制骨骼矿化。

二、临床表现与诊断难点

低磷性佝偻病的临床表现因发病年龄和遗传亚型不同而有所差异：

儿童期表现

骨骼畸形：O型腿、X型腿、手足镯征、肋骨串珠、前额突出、颅缝早闭等

生长迟缓：身高增长缓慢，严重者可出现侏儒症

牙齿异常：出牙延迟、牙釉质发育不良、牙质缺陷、乳牙过早脱落等

运动障碍：步态异常（如鸭步）、肌肉无力、易跌倒、活动能力下降

成人期表现

骨软化症：骨痛、肌肉无力、假骨折、骨关节炎、附着点病变等

非骨骼表现：听力损失、耳鸣、梅尼埃病、牙齿问题、牙周脓肿等

其他系统：部分患者可能出现维生素B6依赖性癫痫（ALPL突变导致）

诊断低磷性佝偻病面临三大主要挑战：

临床表现不典型且与常见疾病重叠

与维生素D缺乏性佝偻病症状高度相似，易被误诊

《中国低磷性佝偻病患者生存报告》显示，72%的患者首次就医后未被确诊，有的甚至需就诊18家医院才能确诊

医生认知不足

由于该病罕见，许多临床医生缺乏相关诊断经验

医生通常更倾向于考虑常见的佝偻病原因（如维生素D缺乏），而忽略遗传因素

实验室检查复杂

需要综合评估血磷、尿磷、碱性磷酸酶、FGF23等多指标

儿童期血清碱性磷酸酶水平可能正常或轻度升高，缺乏特异性

基因检测普及率低，且不同亚型的致病基因不同，检测难度大

提高诊断准确性的关键策略：

临床警觉性提升

对于1岁以上仍存在活动性佝偻病表现的儿童，应高度怀疑低磷性佝偻病

对于成人不明原因的骨软化症、假骨折，特别是伴随牙齿异常者，应考虑低磷性佝偻病

多学科协作诊疗

儿科、内分泌科、遗传科、骨科等多学科联合评估

首都儿科研究所案例显示，多学科协作可显著缩短诊断时间并改善预后

实验室检查标准化

血磷水平：成人正常值为0.97-1.61mmol/L，低于此值可诊断为低磷血症

FGF23检测：对于疑似XLH患者，FGF23水平升高是重要诊断指标

碱性磷酸酶活性：需结合年龄和性别调整参考范围，低水平提示可能为HPP

基因检测技术应用

全外显子测序(WES)可提高复杂病例的诊断率

针对不同亚型的靶向基因检测（如PHEX、FGF23、ALPL等）

对于疑似XLH患者，即使常规检测未发现突变，也应考虑PHEX基因拷贝数变异检测

三、传统治疗与新