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生物制品技术生物制剂及其质量管理

一.生物制品的管理生物制品国家管理6项基本职能：1．完整的疫苗和生物制品审批程序和审批原则的法规文献；2．审批结论要以试验和临床试验数据为根据；3．国家质控当局对疫苗和生物制品出厂销售实行国家批签发制度；4．要有对疫苗和生物制品进行质量评价的法定的试验检定机构和试验实行；5．对生物制品生产企业实行GMP定期检查；6．对生物制品有效性和不良反应进行上市后检测。

生物制品实行国家批签发：《药物管理法实行措施》中规定，国家对所规定的生物制品实行国家批签发制度。国家批签发——国家药物监督管理部门授权国家药物检定机构，对所规定的生物制品，在出厂前或进口时，按批进行审查和签发，凡审查或检定不合格的不容许销售或者进口。

生物制品国家批签发分为三种类型：一、仅对某种制品每批的批记录摘要进行审查，符合规定发给批签发证；二、审查批记录摘要＋对部分批次制品进行抽检检定、审查和检定符合规定发给批签发证；三、审查批记录摘要＋批批检定，审查和批批检定符合规定发给批签发证。

5图-１细菌疫苗工艺流程及环境区域划分示意图菌种筛选种子批的建立及检定菌种接种原液合并半成品配置杀菌原液收获扩大培养原液保存分装包装检定10000级100000级

6图-２病毒疫苗工艺流程及环境区域划分示意图毒种筛选种子批的建立及检定毒种接种培养细胞原液合并半成品配置病毒灭活病毒的收获过滤扩大细胞培养病毒原液保存分装包装检定原代细胞的制备或传代细胞复苏减毒活疫苗10000级100000级

1．所有原辅材料符合《中国药典》或《中国生物制品重要原辅料质量原则》；2．采用强毒菌株（鼠疫、霍乱、炭疽等）、芽胞菌和强毒病毒株，应有专用生产操作间，专用生产设备及隔离实行，操作人员应有安全防护设施；3．所用生产的菌株或病毒株，要建立原始种子批、主代种子批、生产种子批三级种子批系统；病毒疫苗生产用细胞也要建立上述三级细胞库系统；4．菌苗及疫苗原液、中间品合并、分离、纯化等每道加工工序后均要做无菌试验和鉴别试验；二.细菌和病毒类疫苗质控要点

5．细菌类及病毒类的灭活疫苗，加入灭活剂后，必须要做活菌或活毒试验，保证彻底灭活6．原材料、半成品及成品，应按现行《中国生物制品规程》有关原则进行检定；7．对制品的安全、效价或免疫力试验等项目检定所用试验动物应符合清洁级；8．从起始材料直至使用，全过程，必须无菌操作，制品2—8℃保留；9．生物制品生产用水均为注射用水。

图-３血液制品工艺流程及环境区域划分示意图血浆合并病毒灭活精洗灭菌除热原低温乙醇法超滤浓缩入库外包材血浆内包材除菌过滤分装包装粗洗10000级100000级

1．生产用品，通过严格清洗、去热原处理、灭菌处理；2．原料血浆要通过乙肝、丙肝、艾滋、梅毒、ABO定型诊断试剂检测合格，-20℃如下保留；3．生产工艺采用低温乙醇法分部提取各组份；工艺中应有清除/灭活病毒工艺环节；4．原液、半成品、成品符合现行《中国生物制品规程》对应原则；5．所用血源检测和成品检测的乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等检测的试剂均为国家批批检定试剂。三.血液制品质量控制要点

11图-４重组产品工艺流程及环境区域划分示意图细胞复苏扩大培养大罐培养粗纯扩大培养发酵粗纯接种灭菌除热原精洗粗洗内包材菌种细胞种子原液除菌过滤除菌过滤配制及除菌过滤分装包装入库外包装原核表达真核表达10000级100000级

1．生产用工程菌株或工程细胞株要建立原始种子批、主代种子批、生产种子批系统，定期进行质粒稳定性检查；2．发酵用培养基应不含抗生素，生产用细胞培养液应不含血清和抗生素；3．发酵培养过程中应根据工艺规定控制其培养温度、pH、溶氧、辅料及培养时间；4．根据其工艺规定，通过初步纯化和高度纯化到达规定质量规定；5．重组产品的原液，应做：蛋白质含量、比活性、纯度、效价、SDS法、高效液相色谱法、分子量、外源性DNA残留含量、宿主蛋白残留含量、等电点、紫外光谱肽图（至少每年1次），N末端氨基酸序列（至少每年测一次）；四.重组DNA产品质量控制要点

6．半成品及成品应按现行《中国生物制品规程》有关原则进行检定；7．工程菌株应进行菌落形态、革兰氏染色、抗生素的抗性、电镜检查、生化反应、体现量、质粒酶切图谱等检查；8．工程细胞应进行外源因子（细菌、真菌、支原体、病毒）检查、致病性试验、细胞鉴别试验、体现量测定等；9．重组DNA产品生产，必须按其生产所用工程菌株或工程细胞株、将原核细胞系与真核细胞系彻底分离分别进行生产。

图-5酶联免疫诊断试剂工艺流程