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淋巴瘤靶向及免疫治疗手册

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的异质性恶性肿瘤，根据病理特征主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。其中NHL占比超过80%，进一步细分为B细胞、T细胞及自然杀伤（NK）细胞来源的多种亚型，如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）及结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）等。不同亚型的生物学行为、预后及治疗策略差异显著。近年来，随着对淋巴瘤分子机制的深入研究，靶向治疗与免疫治疗的突破显著改善了患者生存，推动疾病管理进入精准化时代。

一、靶向治疗：精准阻断致癌通路

靶向治疗通过特异性识别肿瘤细胞表面分子或关键信号通路，选择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。目前已获批或处于临床研究阶段的靶向药物主要围绕以下靶点展开：

（一）CD20靶点：B细胞淋巴瘤的基石治疗

CD20是B细胞表面特异性抗原，在90%以上的B细胞淋巴瘤中高表达，是最早被验证的有效治疗靶点。抗CD20单克隆抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）及直接诱导凋亡发挥作用。

-利妥昔单抗：首个获批的CD20单抗，与CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案联合（R-CHOP）已成为DLBCL、FL等B细胞淋巴瘤的一线标准治疗，显著提高完全缓解率（CR）及无进展生存期（PFS）。

-奥妥珠单抗：新一代人源化糖基化修饰CD20单抗，ADCC效应更强，与苯达莫司汀联合（G-B）用于FL一线治疗，对比利妥昔单抗联合方案（R-B）可进一步延长PFS；在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，G-Clb（奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥）对比R-Clb，3年PFS率从45.4%提升至79.2%。

-其他CD20靶向药物：如奥法木单抗（全人源CD20单抗）、乌妥昔单抗（Fc段优化）等，主要用于复发难治病例的挽救治疗。

（二）B细胞受体（BCR）信号通路抑制剂

BCR信号通路在B细胞淋巴瘤的存活、增殖中起关键作用，其异常激活是多种B细胞淋巴瘤（如MCL、CLL/SLL、FL）的重要发病机制。

-BTK抑制剂：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR通路下游关键激酶。伊布替尼（第一代）通过不可逆结合BTK活性位点，阻断BCR信号及微环境支持，在MCL中单药治疗客观缓解率（ORR）达68%，中位PFS13.9个月；在CLL中，对比苯丁酸氮芥，伊布替尼组5年总生存期（OS）达78.3%。泽布替尼（第二代）通过优化结合特异性，减少脱靶效应（如房颤风险降低），在MCL中ORR达84%，中位PFS33个月，已被NCCN指南推荐为优先选择。

-PI3K抑制剂：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ/γ亚型在B细胞中高表达，其抑制剂（如艾代拉里斯、度维利塞）通过阻断PI3K-AKT-mTOR通路抑制肿瘤生长，主要用于复发难治FL及CLL，ORR约40%-50%，但需注意肝毒性及机会性感染风险。

-SYK抑制剂：脾酪氨酸激酶（SYK）是BCR信号上游关键分子，福他替尼在复发难治FL中ORR为38%，目前主要用于联合方案探索。

（三）抗凋亡蛋白抑制剂：BCL-2靶向

BCL-2家族蛋白（如BCL-2、BCL-XL）通过抑制线粒体凋亡通路促进肿瘤细胞存活，其中BCL-2过表达常见于FL（t(14;18)易位）及部分DLBCL。维奈克拉是首个选择性BCL-2抑制剂，与利妥昔单抗联合（Ven-R）治疗复发难治FL，ORR达73%，中位PFS27.4个月；在CLL中，Ven-R对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR），3年PFS率从39.5%提升至81.9%。需注意肿瘤溶解综合征（TLS）风险，需在用药前进行风险评估及预防。

（四）其他靶向药物

-CD79b抗体药物偶联物（ADC）：Polatuzumabvedotin通过靶向B细胞特异性CD79b，递送微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE），在复发难治DLBCL中与利妥昔单抗、苯达莫司汀联合（Pola-BR），ORR达45%，中位OS12.4个月，较BR方案（OS7.7个月）显著延长。

-EZH2抑制剂：EZH2是组蛋白甲基转移酶，其突变或过表达见于约27%的FL。他泽司他通过抑制EZH2活性，恢复抑癌基因表达，在突变型FL中ORR达69%，野生型中ORR为35%，为无标准治疗的患者提供新选择。

二、免疫治疗：激活宿主抗肿瘤应答

免疫治疗通过调节患者自身免疫系统识别并清除肿瘤细胞，主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、双特异性抗体及免疫检查点抑制剂（ICI）。

（一）CAR-T细胞治疗：“