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结合生成式模型的药物分子新颖性评估方法1

结合生成式模型的药物分子新颖性评估方法

摘要

本报告系统性地探讨了结合生成式模型的药物分子新颖性评估方法，旨在解决传统

药物发现过程中分子新颖性评估效率低下、准确性不足的问题。报告首先分析了当前药

物发现领域面临的挑战和生成式人工智能技术的最新进展，随后构建了基于深度学习

的分子生成与评估理论框架。技术路线部分详细阐述了从数据采集、模型训练到评估指

标设计的完整流程，特别强调了Transformer架构和图神经网络在分子表示学习中的应

用。实施方案部分提出了分阶段的研究计划，包括基准测试集构建、模型优化和验证实

验等关键环节。预期成果包括一套完整的评估体系、开源工具包以及多篇高水平学术论

文。风险分析部分识别了技术、数据和伦理等多维度风险，并提出了相应的应对策略。

保障措施从组织、技术和制度三个层面确保项目顺利实施。本报告为药物发现领域的研

究者提供了系统化的方法论指导，对加速创新药物研发具有重要的理论价值和实践意

义。

引言与背景

药物发现领域的数字化转型

药物发现作为医药产业的核心环节，正经历着深刻的数字化转型。根据国际药品制

造商协会联合会(IFPMA)2022年发布的报告，全球研发投入从2010年的1360亿美元

增长至2021年的2580亿美元，但每年获批的新分子实体(NME)数量却停滞在每年

4050个左右，显示出传统研发模式的边际效益递减。这种”反摩尔定律”现象促使制药行

业积极拥抱人工智能技术，其中生成式模型在分子设计领域的应用尤为引人注目。生成

式对抗网络(GANs)、变分自编码器(VAEs)和Transformer等模型能够从大规模化学

空间中学习分子分布规律，生成具有特定性质的新颖分子结构，为突破药物发现瓶颈提

供了全新路径。

新颖性评估的关键作用

分子新颖性评估是连接分子生成与药物开发的桥梁，其准确性直接影响后续研发

的成功率。传统评估方法主要依赖专家经验和简单的结构相似性计算，如Tanimoto系

数，难以捕捉分子的复杂构效关系。美国FDA在2023年发布的《人工智能/机器学习

在药物开发中的应用指南》中特别强调，需要建立系统化的新颖性评估框架，确保生成

分子既具有结构创新性，又满足可合成性和安全性要求。本报告提出的结合生成式模型

的评估方法，正是响应这一行业需求，通过多维度指标体系和机器学习模型，实现对分

子新颖性的精准量化。

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研究目标与意义

本研究的核心目标是构建一个基于生成式模型的药物分子新颖性评估系统，具体

包括：(1)建立涵盖结构、性质和靶点活性的多维度评估指标体系；(2)开发适用于分子

表示学习的深度学习模型架构；(3)构建包含百万级分子数据的基准测试集；(4)形成标

准化的评估流程和工具包。这些成果将显著提升药物发现早期阶段的决策质量，据麦肯

锡预测，应用此类技术可将先导化合物发现周期缩短3040%，研发成本降低25%以上。

从更宏观的角度看，本研究符合我国”十四五”生物医药产业发展规划中关于”推动人工

智能与药物研发深度融合”的战略部署，对提升我国新药创制能力具有重要作用。

研究概述

研究范围界定

本研究聚焦于小分子药物的新颖性评估，暂不涉及生物大分子如抗体、蛋白质药

物等。评估对象主要是有机小分子化合物，分子量范围控制在150500Da之间，符合

Lipinski五规则的基本要求。在技术层面，研究将覆盖从分子表示学习、生成模型训练

到评估指标设计的完整链条，但不包括湿实验验证部分。时间维度上，研究计划为期36

个月，分为模型开发(12个月)、系统实现(12个月)和验证优化(12个月)三个阶段。

空间范围上，研究将基于公开化学数据库和合作药企提供的私有数据集，确保数据来源

的多样性和代表性。

核心问题定义

本研究试图解决三个核心科学问题：(1)如何定义和量化分子新颖性？传统相似性

指标难以区分真正的结构创新与微小修饰，需要建立更精细的多维度评估体系；(2)如

何平衡新颖性与可合成性？过于新颖的分子往往难以合成，需要开发能够同时优化这两

个矛盾目标的生成模型；(3)如何确保评估结果的生物学相关性？结构新颖性必须转化

为靶