第十章发酵放大.pptVIP

第十章发酵放大第1页，共28页，星期日，2025年，2月5日新产品、新工艺的产业化包括：设备的放大选型、相应的工艺控制条件确定。要求：小试、中试、试生产各连续三批：工艺稳定，主要指标的平均水平达到要求。（发酵单位、提取收率、产品质量等）第2页，共28页，星期日，2025年，2月5日过程：小试：确定新菌种的培养工艺条件，制备合格产品；确定新工艺的技术参数。(新菌种基因测序，新产品：四大图谱检测、稳定性试验，注册)中试：验证、改进工艺条件，达到小试水平，为试生产提供技术指导。（生产可行性报告）试生产：针对生产设备，确定合适工艺及操作条件，达到中小试的技术指标，制备合格产品。（生产：推广）第3页，共28页，星期日，2025年，2月5日购买标准品、对照品：1、EP、USP标准品；2、中国药品生物制品检定所标准物质服务中心，北京天坛西路2号；3、各省药检所、Sigma。均可网上查找。国家药物及代谢产物分析研究中心（四大图谱：IR、UV、MS、NMR，X-衍射），北京市先农街1号。实用知识第4页，共28页，星期日，2025年，2月5日EDMF（欧洲药物管理档案）申请提供材料：菌种基因测序，产品四大图谱、稳定性试验等，0.5、1.0g样品（连续三批总30g左右）及全检报告单；小试、中试、生产连续三批的批报（生产指示书/记录书），工艺、设备流程等。FDA认证（美国）：特别重视生产程序文件的记录与管理---质量控制体系的完善程度，产品质量受控，非常重视原始记录、现场检查。（设备清洗验证、原材料质量）国内药品注册申请：按要求项递交文件。实用知识药品注册申请：第5页，共28页，星期日，2025年，2月5日GMP：药品生产质量管理规范。中国，2010年新版。cGMP（CurrentGoodManufacturePractices）：动态药品生产管理规范。1999年，欧盟和美国达成原料药的cGMP互认协议，相互承认的cGMP认证结果。SOP：（StandardOperationProcedure）：标准作业程序，又称：质量管理标准操作规程。包括：工艺规程、生产技术标准书、生产指示书、记录书、异常处理SOP等。国外：文件化管理。质量总监负责，注册部、QA（质控部）牵头，生产车间配合完成。职业建议：先做QC、再做QA/注册实用知识第6页，共28页，星期日，2025年，2月5日第一节小试（实验室研究）一、小试设备：生化培养箱、摇床/摇瓶柜、小型发酵罐。1、摇瓶机：往复式：80-120rpm，冲程80-120mm；用于培养细菌、酵母等单细胞菌体；旋转式：60-300rpm，偏心距30-60mm。传氧速率好、培养液不会溅瓶口。（普遍采用）第7页，共28页，星期日，2025年，2月5日生产厂家：上海智城，ZHWY-2112B型，（偏心距Φ35）；乐山长征制药机械有限公司、江苏太仓实验设备厂等。旋转式摇床：温湿可控、换气的单间。摇瓶柜：侧面换气，控制房间湿度。第8页，共28页，星期日，2025年，2月5日2、小发酵罐10L以下罐：玻璃罐较多，大多2层搅拌，六平叶，一般最大600rpm，环形空气分布管。30-150L罐：罐材质316L，3层搅拌，六平叶/弯叶，一般最大500-550rpm，空气分布器：直管。都配有DO、pH、T、泡沫等传感器。（可直接检测控制温度、搅拌转速、通气流量、罐压、消泡、pH、DO、发酵液体积、补料量、排气CO2和O2等十多个在线参数）第9页，共28页，星期日，2025年，2月5日常用四联、六联发酵罐（10-20-50L）生产厂：德国贝朗（B.Braun）、瑞士INFORS、美国NBS；镇江东方生工、上海国强等。5L以下罐：种子制备和适应性试验；30-150L罐：小试放大，确定工艺参数。第10页，共28页，星期日，2025年，2月5日小试发酵罐5L30L第11页，共28页，星期日，2025年，2月5日50L发酵罐第12页，共28页，星期日，2025年，2月5日二、摇瓶发酵试验三角瓶（敞口）：装量10-20%，配上纱布棉塞，接种量3-10%。摇瓶发酵：灭菌接种、培养，测定参数、产物量。（有限空间、人力、财力，普遍采用）第13页，共28页，星期日，2025年，2月5日注意：1、通气效果：用8、10层纱布；2、蒸发量：周期长，菌浓高，可考虑稀配方、偏大体积、补水（=蒸发量）；3、装量：装量越大