量子化学在药物设计中的应用.pptVIP

修正NDO方法由于NDO方法计算分子性质时，难于做到满意地描述分子的完整性质，如果调节参数，使某些性质计算结果接近实验观测，那么必然有一些其它性质与实验偏离远，即难以兼顾平衡几何构型、成键能力、力常数、偶概矩等性质。为了改变NDO方法这种捉襟见履的困境，提出了修正NDO方法。改良的简略微分重叠(ＭＩＮＤＯ)，在ＩＮＤＯ法的基础上，改进了一些经验参数的选定。第29页，共70页，星期日，2025年，2月5日MNDO较重要的有MNDO(modifiedNDO)方法MNDO方法对NDDO方法所做的修正主要是采用电荷多极矩作用表示双中心双电子积分引入带参数的函数来表示几个重要积分用光谱数据对单中心双电子积分参数化时部分地考虑了相关能第30页，共70页，星期日，2025年，2月5日MNDO特点MNDO方法计算了一系列有机化合物，平衡几何构型（包括键角、键长、两面角）、生成热、第一电离势、偶极矩等都取得显著的成功，与实验结果符合得很好第31页，共70页，星期日，2025年，2月5日MINDO3MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物第32页，共70页，星期日，2025年，2月5日ZINDO/1ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化第33页，共70页，星期日，2025年，2月5日ZINDO/SZINDO/S可用于预测紫外可见光谱，不适用于计算几何优化和分子动力学。第34页，共70页，星期日，2025年，2月5日（四）AM1法由于MNDO在一些计算中有明显的局限性，1985年Dewar提出另一种基于NDDO的方法??AM1（AustinModel1）法。AM1对MNDO中的核－核排斥函数（CRF）进行了修正用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属。计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDOAM1中采用了大量的实验数据来进行参量化，因此与MNDO相比计算结果有显著的改进，主要表现为：1）AM1在氢键处理上，明显优于MNDO。2）AM1对于反应活化能垒的计算显著好于MNDO。3）对高价磷化合物，AM1的计算与MNDO相比有一定的改进。一般AM1计算出的生成热值较用MNDO方法的计算值误差低约41％。第35页，共70页，星期日，2025年，2月5日（五）PM3法MNDO－PM3法（简称PM3,ParametricMethod3）Stewart在1989年提出的一种基于MNDO模型的新参量化方法。PM3法与AM1法相比有一定的改进，表现在（1）PM3计算出的生成热误差要小于AM1方法；（2）PM3在处理高价态化合物上优于AM1。第36页，共70页，星期日，2025年，2月5日AM1和PM3法是目前应用最广泛的两种半经验量化计算方法缺点：是计算产生的误差随意性大，使得结构差异很大的体系依据半经验计算的结果来进行性质比较时，往往可靠性不高。优点：量子化学半经验计算的优点是计算速度快、计算所需的磁盘空间和计算机内存小、计算的体系大；第37页，共70页，星期日，2025年，2月5日5、密度泛函理论1964年，Hohenberg和Kohn证明分子基态的电子能量与其电子密度有关。一个可与分子轨道理论相提并论、严格的非波函数型量子理论??密度泛函理论（DensityFunctionalTheory,DFT）由于密度泛函理论中融人了统计的思想，不必考虑每个电子的行为，只需算总的电子密度，所以计算量大减。1998年，DFT的开创性工作Kohn与另一位著名量子化学家Pople一道获得了该年度的诺贝尔化学奖。第38页，共70页，星期日，2025年，2月5日§6、QM/MM方法基本思想是：用量子力学处理感兴趣的中心，如酶和底物结合的活性位点，其余部分用经典分子力学来处理。近年来人们发展了一种量子力学与分子力学结合的方法（QM/MM方法），该方法既包括了量子力学的精确性，又利用了分子力学的高效性。第39页，共70页，星期日，2025年，2月5日二、量子化学参数与结构－活性关系量化计算已成为药物设计工作者的基本工具之一，其中一个重要的应用是构效关系，即通过量化计算获得的结构信息来定性或定量地阐述化合物的结构与活性之间的关系，并藉此指导新化合物的设计1.量子化学参数量子化学参数，大致可分为电荷、轨道能级、轨道电子密度等、超离域度、原子极化率、分子极化率、偶极矩和极性以及能量等八大类第40页，共70页，星期日，2025年，2月5日分子轨道能级最高占有分子轨道（HOMO）能级和最低空轨