2025年创新药物研发挑战分析知识考察试题及答案解析.docxVIP

2025年创新药物研发挑战分析知识考察试题及答案解析

一、单项选择题（每题2分，共20分）

1.2025年FDA首次批准的基于AI设计的first-in-class小分子药物，其靶点蛋白三维结构解析主要依赖的技术是

A.X-ray晶体学

B.冷冻电镜

C.AlphaFold3预测

D.NMR溶液结构

答案：C

解析：2025年3月，FDA加速批准了由DeepCure公司提交的DC-8954，其靶点结构完全由AlphaFold3预测并经湿实验验证，成为全球首个完全基于AI结构预测获批的临床候选药物，标志着“硅内结构”被监管正式接受。

2.在CRISPR-Cas13d系统用于体内RNA编辑时，限制其临床转化的最大安全性障碍是

A.脱靶DNA切割

B.免疫原性过高

C.持续表达导致RNA耗竭

D.病毒载体载荷过大

答案：C

解析：Cas13d一旦持续表达，会非特异性降解大量转录本，引发细胞应激甚至凋亡。2025年《NatMed》报道的“自杀开关”RNA结构（self-cleavingaptamer）可解决该问题，但尚未进入III期。

3.2025年欧盟EMA对“环境DNA（eDNA）触发耐药”的监管新规要求，新药上市前必须提交

A.土壤微生物宏基因组影响报告

B.医院废水耐药基因漂移模型

C.活性药物成分（API）最低预测环境浓度（PEC）0.01μg/L的证明

D.以上全部

答案：D

解析：EMA/CHMP/426860/2024指南首次将eDNA耐药漂移纳入环境风险评估，要求申请人同时提交PEC计算、宏基因组测序及水平基因转移（HGT）动力学模型。

4.PROTAC分子设计中，决定“事件驱动”药效的关键参数是

A.Kd（结合亲和力）

B.DC50（降解半效浓度）

C.t1/2（体内半衰期）

D.ClogP（脂水分配系数）

答案：B

解析：DC50综合反映三元复合物形成效率、E3连接酶招募及蛋白酶体降解速度，是事件驱动区别于占据驱动的核心指标。

5.2025年FDA发布的《人工智能药物发现算法验证指南》中，对“数据偏移”最严格的测试要求是

A.时间外推（temporalshift）AUC下降5%

B.地理外推（geographicshift）F1下降10%

C.人群外推（demographicshift）PPV下降3%

D.以上全部

答案：D

解析：指南要求申请人同时提交三种外推场景下的性能衰减曲线，任一指标超限即需补充多中心数据。

6.在“不可成药”靶点KRASG12D的变构口袋P2（Switch-II）中，2025年报道的共价抑制剂所使用的新型亲电弹头为

A.丙烯酰胺

B.氰基吡啶酮

C.磺酰氟

D.氮杂环丁烷酮

答案：B

解析：氰基吡啶酮与D69形成可逆共价键，避免传统丙烯酰胺的永久修饰，提高安全性；JMedChem2025,68,2145。

7.2025年启动的“全球抗生素加速器（GAA）”计划，对成功进入临床II期的革兰阴性菌抗生素项目提供的最高无稀释里程碑奖金为

A.1.5亿美元

B.3亿美元

C.4.5亿美元

D.6亿美元

答案：C

解析：GAA由CARB-X、BARDA及欧洲投资银行共同出资，采用“无稀释可转换赠款”机制，最高单笔4.5亿美元，分三期发放。

8.在mRNA疫苗自我扩增（saRNA）设计中，2025年报道的“负链互补锁”技术主要解决

A.复制酶错误率过高

B.双链RNA免疫传感器激活

C.5′帽结构不稳定

D.polyA尾缩短

答案：B

解析：负链区域引入2′-O-Me修饰及互补锁，阻止PKR/RIG-I识别，降低先天免疫毒性，提高蛋白表达持续时间。

9.2025年FDA对“器官芯片（Organ-on-Chip）”替代动物实验的认证中，要求微生理系统必须重现

A.药物代谢酶CYP3A4的昼夜节律波动

B.胆汁酸肠肝循环

C.免疫细胞招募及炎症风暴

D.以上全部

答案：D

解析：FDA2025年发布的《微生理系统验证指南》首次将免疫-代谢-节律三维耦合纳入强制参数。

10.在抗体-细胞因子融合蛋白（immunocytokine）设计中，2025年报道的“掩蔽肽”技术主要降低

A.细胞因子风暴

B.中和抗体产生

C.非肿瘤组织毒性

D.补体激活

答案：C

解析：掩蔽肽在肿瘤微环境（MMP2/9）切割后释放IL-12，可将系统暴露降低12倍，MT