沙生蜡菊：化学成分剖析及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的体外抑制活性探究.docxVIP

沙生蜡菊：化学成分剖析及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的体外抑制活性探究

一、引言

1.1研究背景与意义

在全球范围内，糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的发病率呈逐年上升趋势，严重威胁人类健康，给社会和家庭带来沉重负担。据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2021年全球糖尿病患者人数已达5.37亿，预计到2045年将增至7.83亿。这些疾病发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱等多种因素。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）在胰岛素信号通路中扮演着重要的负调控角色，成为治疗糖尿病和肥胖症等代谢性疾病极具潜力的药物靶点。当PTP1B活性过高时，会使胰岛素受体及其底物去磷酸化，阻碍胰岛素信号传导，导致细胞对葡萄糖摄取和利用减少，进而引发胰岛素抵抗，这是2型糖尿病发病的关键环节之一。因此，寻找高效、安全的PTP1B抑制剂，成为新药研发领域的研究热点。

沙生蜡菊（Helichrysumarenarium(Linn.)Moench），作为一种传统药用植物，在民间常被用于治疗多种疾病，如感冒、咳嗽、消化不良等。现代研究表明，沙生蜡菊富含黄酮类、萜类、酚酸类等多种化学成分，展现出抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。然而，目前对沙生蜡菊的研究主要集中在其传统应用和部分生物活性方面，对于其化学成分的系统研究以及在抑制PTP1B活性、治疗代谢性疾病方面的研究还相对较少。本研究旨在深入探究沙生蜡菊的化学成分，并对其体外抑制PTP1B活性进行研究，为开发新型抗糖尿病和肥胖症药物提供理论依据和先导化合物，具有重要的理论意义和实际应用价值。

1.2沙生蜡菊研究现状

目前对沙生蜡菊的研究已取得一定进展。在化学成分方面，已从沙生蜡菊中分离鉴定出多种化合物。黄酮类化合物是其重要的化学成分之一，包括木犀草素、芹菜素等，这些黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎等多种药理活性。研究表明，沙生蜡菊中的黄酮类成分能够清除体内自由基，减轻炎症反应对机体的损伤。萜类化合物如单萜、倍半萜等也在沙生蜡菊中被发现，它们在抗菌、抗病毒等方面表现出一定的生物活性。此外，沙生蜡菊中还含有酚酸、酯类、醛酮类等其他化学成分。

在生物活性研究方面，沙生蜡菊已被证实具有多种生物活性。其抗氧化活性能够有效清除体内过多的自由基，预防氧化应激相关疾病的发生。在抗肿瘤研究中，沙生蜡菊的提取物对某些肿瘤细胞系具有抑制增殖和诱导凋亡的作用。在抗炎方面，沙生蜡菊能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应。然而，现有研究仍存在一些空白与不足。对沙生蜡菊化学成分的研究还不够系统全面，许多化学成分的结构和性质尚未完全明确，各成分之间的协同作用也有待深入研究。在生物活性研究方面，虽然已发现其具有多种活性，但作用机制的研究还不够深入，特别是在抑制PTP1B活性、治疗糖尿病和肥胖症等代谢性疾病方面的研究相对较少，缺乏相关的作用机制探讨和活性成分筛选。

1.3蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B概述

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）由PTPN1基因编码，是一种细胞内非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，广泛表达于人体各种组织和细胞中，在内质网的细胞质面发挥作用。PTP1B的结构较为复杂，主要由435个氨基酸组成。其抑制剂作用位点主要有3个：N端结构域包含高亲和力催化位点（A位点）和低亲和力非催化位点（B位点）；第三个作用位点是距催化活性区域约20?处的C端变构位点。A位点由8个氨基酸残基（His214、Cys215、Ser216、Ala217、Gly218、Ile219、Gly220、Arg221）形成刚性环状结构，即磷酸结合环——P环（P-loop），其中亲核半胱氨酸残基Cys215在催化过程中至关重要，是高度保守的催化中心，通过化学修饰活性位点Cys215，PTP1B活性会经历氧化或S-亚硝基化而失活。B位点由Arg24、Arg254、Met258和Gln262等组成，对底物特异性识别具有重要作用，其中Arg24和Arg254与磷酸化底物间的相互作用至关重要。变构位点由一些独特的α-螺旋（α3、α6和α7等）组成，当PTP1B分子的C端结构域影响N端结构域时，PTP1B分子的整体构象发生变化，进一步使催化结构域与磷酸化底物之间直接接触、相互作用，PTP1B变构抑制剂通过切断它们之间的相互作用，使其不能呈现活性构象，从而使PTP1B失活。

PTP1B的主要功能是对蛋白质酪氨酸残基进行去磷酸化，在胰岛素信号通路中起着关键的负调控作用。在正常生理状态下，胰岛素与其受体结合后，使胰岛素受体催化结构域发生自磷酸化，进而引起胰岛素受体底物（IRS1和IRS2）的多个酪氨酸残基磷酸化，激活磷脂酰