小剂量阿片受体拮抗药专家讲座.pptxVIP

小剂量阿片受体拮抗药

药理学作用

;近年来，临床和临床前期研究证实，伍用极低剂量阿片受体拮抗剂显著增加了吗啡及阿片类相关药品镇痛效能,降低了其耐受性和依赖性，;阿片类药品可缓解很多情况下造成疼痛，然而因为其副作用使临床应用受限，所以医生也不原用此种“高风险”药品，这么就严重限制了阿片类药品临床应用，;;1．阿片受体：阿片受体属于G蛋白耦联受体超家族,是一类位于膜内侧耦联蛋白.G蛋白由?、?、?三个亚基组成，其中?亚基决定了G蛋白特异性，所以据?亚基将G蛋白从功效上分为四组：GS、Gi、Gg、G12。;2．临床前期试验证实极小剂量阿片受体拮抗剂经过选择性地抑制阿片受体兴奋性，增加了阿片类药品镇痛效应，降低了其耐受性和依赖性;2．1离体试验：

Crain等经过分离伤害型背角神经节神经元（DRG），研究阿片类药品对DGR电生理效果发觉，抑制Gi/G0耦联阿片受体显示了其抑制效应；相反GS蛋白介导了兴奋效应。;经过对离体DRG研究发觉，纳洛酮、纳曲酮、埃托啡等在极低剂量时均显示了对阿片受体兴奋性含有选择性拮抗作用，在极低浓度时（pM）时，均选择性地抑制吗啡或其它阿片受体激动剂兴奋效应。;纳洛酮、纳曲酮被临床广泛用于阿片类药品过量逆转，经过电生理对DGR研究发觉，DGR兴奋效应是阿片受体GS偶联蛋白激活腺苷酸环化酶（AC）/CAMP/蛋白激酶A（PKA）介导传导系统从而降低了由Gi/G0偶联蛋白而致抑制作用。;经过克隆阿片受体转染细胞株试验证实，抑制型Gi/G0耦联蛋白与兴奋型GS蛋白能够伴随一个特殊糖脂—GM1神经节苷脂生理浓改变而快速相互转变，GM1调整阿片受体可塑性解释了阿片类药品镇痛、耐受性和依赖性细胞机制。;离体试验还证实，长久微摩尔浓度吗啡暴露于DRG神经元时，其耐受性和依赖性细胞信号可由长久适用兴奋性阿片受体选择性拮抗剂而预防，如pM浓度纳曲酮、选择性结合于神经细胞膜GM1神经节苷脂霍乱毒素B。;假如长久将DRG神经元暴露于阿片类药品激动剂时将出现阿片受体GS蛋白兴奋性逐步敏感，而Gi/G0偶联阿片受体及许多其它G-蛋白偶联受体则逐步脱敏感，这也是阿片类药???耐受性机制所在。;2．2在体试验

经过小鼠，应用纳曲酮（10～100ng/kg）可显著增加吗啡（1～3mg/kg）抗伤害性，而且长久应用吗啡（30～50mg/kg）加纳曲酮（10ng/kg）显著降低了吗啡耐受性和依赖性。;相关动物试验证实小剂量纳洛酮还可阻滞?受体介导中枢神经系统痛觉过敏而产生镇痛效果，也可增加内源性阿片肽释放而产生其效应。小鼠鞘内吗啡伍用小剂量纳洛酮或纳美酚（1ng/kg）也可增加吗啡抗伤害性。

;3．临床方面资料：

3．1小剂量纳洛酮镇痛效果;

第一个系统临床研究是由等实施。1997年Gan等人应用60例子宫切除病人进行研究，发觉纳洛（0.25ug/kg/h）显著降低了术后24小时病人PCA吗啡消耗量，且显著降低吗啡副作用如恶心、呕吐、搔痒等（从55～80%降低到20～45%）。;3．2???????小剂量纳曲酮

纳曲酮作用时间长（24小时），而且口服无显著毒副作用，可用多年（1mg/kg/天），它可用于阿片类药品及酒精成瘾者长久维持治疗。经过80位健康志愿者热敏感刺激分析，小剂量纳曲酮增加可待因镇痛效果达2倍之多。;3．2???????小剂量纳美酚

纳美酚比纳曲酮作用时间更长，而且口服生物利用度为40%（纳曲酮仅为5～10%）。纳美酚较纳曲酮在增加吗啡镇痛效果及降低依赖性和耐受性方面作用更强，且应用极低剂量纳美酚已进入临床研究。

;总之，临床和临床前期试验均证实了纳洛酮、纳曲酮、纳美酚对GS蛋白耦联阿片受体兴奋效应有选择性抑制作用，增加了大剂量吗啡镇痛效能，而且无造成呼吸抑制增加征象，但仍需严密监护，以防止出现因为小剂量拮抗药造成戒断症状。;

所以，小剂量阿片受体拮抗剂—纳洛酮、纳曲酮、纳美酚经过抑制阿片受体兴奋效应，增加了阿片类药品镇痛效能，降低了其副作用、耐受性、依赖性，含有潜在临床应用价值。

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