酒石酸美托洛尔缓释片在健康人体的药代动力学特征与生物等效性评价 (1).docxVIP

酒石酸美托洛尔缓释片在健康人体的药代动力学特征与生物等效性评价

一、引言

1.1研究背景与意义

在心血管疾病的治疗领域，酒石酸美托洛尔缓释片占据着至关重要的地位。作为一种选择性肾上腺素能β1受体阻滞剂，其无膜稳定作用和内在拟交感活性，却对心脏有着较大的选择性作用。当应用于临床时，酒石酸美托洛尔缓释片能够有效地减慢心率，减少心输出量，进而降低收缩压，同时还能减慢房室传导，使窦性心率减少。正因如此，它被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等多种疾病。近年来，随着医学研究的不断深入，该药物在心力衰竭的治疗中也崭露头角，能够显著降低患者的死亡率。

药物制剂的生物利用度和生物等效性研究是药品研制、开发管理方面的重要工作。在实际的临床应用中，即便化学组分及含量都相同的片剂，其生物利用度也可能存在显著差异。相同剂型但不同生产厂家生产的同类药品，甚至同一厂家生产的不同批号的药品，在相同的用法、用量情况下，药物的吸收速度与吸收量都可能有所不同，这充分表明仅依靠生物利用度并不能全面衡量药品的临床实际应用效果。因此，对药品的生物等效性展开研究就显得尤为必要。

生物等效性研究作为评价药品质量的关键手段，主要通过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标，如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）等进行等效性分析，以此来考察含同一药物活性成分的不同产品的质量是否一致。这一研究对于新药申报与评审，特别是同种等效药品的相关工作，具有不可或缺的重要性。而对于酒石酸美托洛尔缓释片这样的缓（控）释制剂而言，由于其采用了新技术，改变了体内释放吸收过程，所以开展体内生物利用度研究，证实其缓（控）释特征及其与参比制剂是否具有生物等效性就显得极为迫切。在对缓释制剂进行生物等效性研究时，不仅要进行单次给药试验，多次给药试验同样必不可少。多次给药试验更贴合临床给药的实际情况，其目的在于确定缓释制剂达稳态时的生物利用度和血药浓度的波动程度及维持时间。毕竟在临床用药中，缓释制剂并非单一剂量使用，而是需要反复服用数天甚至几十天，所以考察其血药浓度达稳态时的生物等效性具有更为重要的实际意义。

1.2研究目的与内容

本研究旨在全面、系统地考察酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂与参比制剂在单次给药、多次给药达稳态后的相关药代动力学参数及相对生物利用度。通过对这些参数的精确测定和深入分析，准确评价酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂与参比制剂在单次给药、多次给药达稳态后是否具有生物等效性，从而为酒石酸美托洛尔缓释片受试制剂的临床应用提供坚实的理论依据。

具体研究内容涵盖两个重要方面：一是单次给药试验，采用开放、随机分组、两组健康受试者分别服用受试制剂150mg（1片/次，150mg/片）与参比制剂150mg（3片/次，50mg/片）的单剂量交叉试验设计，进行严谨的生物等效性研究；二是多次给药达稳态试验，在单次给药试验结束并经过清洗期后，两组健康受试者服用受试制剂与参比制剂150mg/次，每天1次，连续给药4天。待确定健康受试者血药浓度已达稳态后，进行交叉试验设计，开展本项生物等效性研究。通过这两个试验，能够从不同角度全面了解酒石酸美托洛尔缓释片的药代动力学特性和生物等效性情况。

1.3国内外研究现状

在国外，对于酒石酸美托洛尔缓释片的药代动力学和生物等效性研究开展得相对较早，已经取得了一系列具有重要价值的成果。众多研究深入剖析了其在胃肠道中的溶解、分解以及被肠道上皮细胞吸收的过程，明确了美托洛尔通过门静脉进入肝脏后大部分被代谢为活性代谢物酚醇，且代谢产物主要通过肝脏和肾脏排出体外。同时，国外研究还精准测定了美托洛尔的半衰期为3-4小时，酚醇的半衰期为8-12小时，口服给药后，酒石酸美托洛尔缓释片的最大血浓度（Cmax）一般在4-6小时时达到，药物口服后的生物利用度大约为50%。在生物等效性研究方面，国外通常采用交叉设计和计算药物的相对生物利用度（Frel）和生物等效性（BE）指标等方法，对酒石酸美托洛尔缓释片的生物等效性进行了全面且深入的评估。

然而，国外的研究也并非尽善尽美，存在一些不足之处。部分研究在样本选取上可能存在局限性，未能充分考虑不同种族、年龄、性别等因素对药物代谢和生物等效性的影响。此外，在药物运输系统设计和缓释技术的优化方面，虽然取得了一定进展，但仍有进一步提升的空间。例如，在面对一些特殊生理状况的患者时，现有的研究成果可能无法提供足够准确和有效的指导。

国内对于酒石酸美托洛尔缓释片的研究也在不断推进，许多研究在借鉴国外先进经验的基础上，结合国内人群的特点，对其药代