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生物技术药物研发与质量控制手册

第一章生物活性物质的发现与筛选

1.1天然产物来源与结构预测

在生物活性物质发现的第一步，研究人员首先需明确目标化合物的天然来源，通常通过系统生物学数据库（如PubChem,ChEMBL）检索已知活性分子，利用结构相似性算法（如Tanimoto系数）筛选出与目标靶点结构相似的已知天然产物作为先导线索。例如，若目标是某种抗炎药物，可先检索到已知具有抗炎活性的萜类化合物，再基于其核心骨架（如异戊二烯单元）进行定向筛选。针对特定来源（如植物或微生物），利用高分辨率质谱（HRMS）进行结构鉴定，通过比对元素组成（C,H,O,N等）和同位素丰度分布，确认目标分子的精确分子量及碎片离子特征。例如，在从青蒿中提取青蒿素时，通过HRMS检测到其分子量为552.17Da，并与文献中的标准品数据进行比对，确认其化学式C15H22O5的准确性。

结合光谱学技术（如NMR,MS,IR）获取高分辨结构数据，利用化学计算软件（如ChemAxon,OpenBabel）进行3D结构建模，预测分子的立体构型及空间位阻效应。例如，通过分析H-NMR谱图中的耦合常数（J值）和偶合常数，推断出分子中手性中心的绝对构型，从而确定其旋光异构体的活性差异。引入机器学习辅助预测工具，输入化合物库的已知活性数据与结构特征，训练分类模型以