转录因子Nrf2对阿霉素心脏毒性影响.pdf

目 录 中文摘要………………………………………………………………1 英文摘要………………………………………………………………4 英文缩写………………………………………………………………”8 研究论文 转录因子Nl"f2对阿霉素心脏毒性的影响 前言……………………………………………………………………………………9刚舌……………………………………………………………………………………9 材料与方法………………………………………………………··10 结果…………………………………………………………………………………··14 附图………………………………………………………………··16 附表…………………………………………………………………………………·22 讨论…………………………………………………………………………………··25 结论…………………………………………………………………………………”27 参考文献…………………………………………………………·27 综述抗肿瘤药物心脏毒性作用机制研究进展……………………·30 致谢…………………………………………………………………………………………·38 个人简历………………………………………………………………·39 中文摘要 转录因子Nrf2对阿霉素心脏毒性的影响 摘 要 目的：随着肿瘤的发病率和死亡率不断剧增，癌症的治疗俨然已成为 目前一项重大的公共卫生和经济问题。抗肿瘤药物仍是当前最重要而且极 其强大的抗癌工具，但不良反应限制其应用。如何克服抗肿瘤药物的不良 代表药物，广泛地应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，被认为是过去 半个世纪最有效的抗肿瘤药物之一，但严重的剂量依赖性心脏毒性限制了 其应用范围。关于DOX心脏毒性的机制尚不完全清楚，近年来越来越多 的证据表明氧化应激是DOX心肌病的主要中毒机制，与铁离子介导的活 性氧自由基(Reactive oxygen 的氧化应激的增加以及心肌线粒体DNA的损伤有关。而近年来的研究发 现，当机体暴露于ROS时，机体自身能诱导出一系列保护性蛋白，以缓 解细胞所受的损害。这一协调反应是由这些保护性基因上游调节区的抗氧 ‘ element ， 米调瑶阴。核凶于 化及应兀件 responslve 化反应元件(antioxidanttnadixoitna(ERA，tnemele ARE‘)来调控的。核因子 factor 2．mlatedfactor NF．E2相关因子(Nuclear 2，Nr亿)是ARE erythroid 的激活因子。Nrf2．ARE通路是迄今为止发现的最为重要的内源性抗氧化 应激通路，在抗应激、抗凋亡、抗炎症反应、抗动脉粥样硬化以及调节心 脑血管反应、神经保护等方面发挥着广泛的细胞保护功能，但DOX如何 参与DOX所致的心肌损伤，试图为DOX心脏毒性的防治提供可靠的实 验依据。 方法： 1基因敲除鼠的鉴定过程： 提取鼠尾DNA，采用两种引物对其基因型进行PCR验证。 2实验动物分组、给药及测定： 实验，将健康雄性ICR小鼠随机分为4组，基因敲除nrf2小鼠随机分为 中文摘要 基因敲除型DOX组分别一次性给予阿霉素20 mg／kg，对照组给予生理 mg／Kg)， 24d,时后，再给予阿霉素20