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反义核酸反义RNA分子:可以和目标基因的mRNA互补的一段寡聚核苷酸分子,它影响mRNA正常功能;反义DNA分子:类似于反义RNA分子,可以抑制基因表达的分子;RNA-DNA嵌合分子:经化学修饰的寡聚核苷酸类似物:Oligo反义核酸第2页,共20页,2024年2月25日,星期天作用机理与前体RNA结合-干扰RNA剪切和成熟与mRNA结合,封闭核糖体结合位点,影响翻译与mRNA形成dsRNA,诱导RNaseH对其降解与互补DNA结合,形成DNA-RNA复合物,影响DNA复制第3页,共20页,2024年2月25日,星期天特点双链RNA(如siRNA)作用强烈;与核酶连接作用更强。第4页,共20页,2024年2月25日,星期天核酶(Ribozyme)核酶不是普通的蛋白质酶,而是一类具催化活性的核酸分子,1980年Cech在嗜热四膜虫中首先发现。目前已知具有催化功能的RNA结构可以分为5种发卡状核酶锤头状核酶Ⅰ型内含子核酶RNaseP核酶丁型肝炎病毒核酶第5页,共20页,2024年2月25日,星期天天然锤头状核酶示意图GGACAUGGCCUCCUGUCACCGGA3′5′UUUGUUGCUGAUGAGUCCAAGCAGGUUAG底物位点催化活性位点第6页,共20页,2024年2月25日,星期天反义核苷酸药物的应用反义核酸技术在实验室中取得了较好的效果,90年代以来国外一些制药公司开展了若干反义药物的临床实验。1997年,美国Genta公司研制了针对Bcl2基因的反义药物,用于治疗前列腺癌和其他恶性肿瘤。美国Hybridon公司研制了针对巨细胞病毒(CMV)感染的反义药物并进行了临床实验。第7页,共20页,2024年2月25日,星期天RNA干扰药物RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是一种由双链RNA诱导的基因表达调控和基因沉默的过程,其广泛存在于从植物、无脊椎动物到哺乳动物的各种生物。RNAi的作用原理双链RNA诱导诱导RNAi的过程主要分为两个阶段:Ⅰ启动阶段Ⅱ执行阶段第8页,共20页,2024年2月25日,星期天第9页,共20页,2024年2月25日,星期天RNAi的作用原理启动阶段当细胞中由于感染等原因出现双链RNA分子时,细胞中一种称为Dicer的核酸酶就会识别这些双链RNA,并将其降解成21-23bp长的小干扰RNA(siRNA),单链siRNA与一些蛋白形成复合体,构成“RNA诱导的沉默小体”(RNA-inducedsilencingcomplex,RISC)执行阶段当目标mRNA与RISC中的siRNA完全配对时,RISC就会切割目标RNA,并由细胞中的核酸酶将其进一步降解,从而抑制目标基因的表达第10页,共20页,2024年2月25日,星期天启动阶段原理图启动阶段RISCRISC前体Dicer(21-23bp)siRNA第11页,共20页,2024年2月25日,星期天执行阶段原理图执行阶段核酸酶切割胞内其它AAAAAAA切割RISCAAAAAAAmRNA核酸酶切割胞内其它AAAAAAA切割RISCAAAAAAAmRNA第12页,共20页,2024年2月25日,星期天siRNA药物长链的RNA会诱导细胞合成并分泌干扰素,干扰素又会抑制细胞的蛋白质合成,造成一定的副作用。如果直接用21-23bp的小双链RNA即siRNA,则不会诱导干扰素反应,却能在细胞中激活RISC,发挥抑制基因表达的作用。siRNA的作用体外实验和动物模型研究证明siRNA药物可以成功抑制HIV、乙肝病毒、流感病毒、SARS冠状病毒、口蹄疫病毒等的感染。siRNA还可以治疗一些非感染性疾病:美国正在开发一种治疗老年性黄斑变性的siRNA药物第13页,共20页,2024年2月25日,星期天siRNA药物优点与缺点优点:与反义RNA相似,siRNA作为药物具有目标基因专一性强与反义RNA相比,siRNA药物的作用机制更加明确,效果更加肯定缺点:siRNA
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