【药理学教案】解热镇痛抗炎药.docx

??????第十七章 解热镇痛抗炎药目的要求：1．掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及原理。2．掌握阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反应。3．了解其他类别的解热镇痛抗炎药的作用特点、用途及不良反应。讲授重点：1． 解热、镇痛、抗炎的作用原理。2． 水杨酸类：乙酰水杨酸的吸收与代谢特点，临床用途，常见不良反应及预防措施。3． 其它类：对乙酰氨基酚作用特点及应用注意；保泰松的代谢、作用特点及适应证，不良反应与禁忌证；吲哚美辛的适应证及禁忌证；布洛芬、萘普生及吡罗昔康的特点及适应证。讲授难点：1．解热镇痛抗炎药的共同作用及原理2．环氧酶同工酶COX2的发现与作用3．乙酰水杨酸的吸收与代谢特点教材：药理学, 向继洲 主编 科学出版社教案正文：?解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们在化学结构上虽属不同类别，但都可抑制体内前列腺素（prostaglandin ,PG）的生物合成，目前认为这是它们共同作用的基础。由于其特殊的抗炎作用，故本类药物又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID）。乙酰水杨酸是这类药物的代表，因此有人将这类药物称为乙酰水杨酸类药物。一 、发展简史：100多年来，非甾体类抗炎药物（non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs）被用来治疗风湿性疾病和解热镇痛。但直至今日，我们对其作用机制和临床适应证的认识仍在不断深化。百年中，从单一品种迅速发展成为六大类近百十个品种非甾体抗炎药（NSAIDs）。据估计世界上每天约有3-4千万人使用NSAIDs，年销售总额超过20亿美元。在我国NSAIDs生产仅次于抗生素类，屈居第二位。阿斯匹林是经典药物之一，1899年德国Bayer药厂的Hoffmann合成了乙酰水杨酸（aspirin），开创了NSAIDs发展的先河。以后有了水杨酰胺、二氟尼柳、贝诺酯和甲氯灭酸钠等（6种）。1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）；1899年Bayer 药厂合成aspirin,开创了NSAIDs发展的先河；20世纪50年代合成了吡唑酮类；20世纪60年代合成了吲哚乙酸类；20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类。二、解热镇痛抗炎药的共同作用机制：1、基本作用机制：本类药物的基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成。PG是一族含有一个五碳环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。很多细胞都可以合成PG。当各种细胞受到病理性刺激时，磷酯酶A2、C系统催化水解膜磷酯，释放花生四烯酸（Arachidonic ，AA）。释出的AA被COX及脂氧化酶（lipoxygenase）氧化成不同的代谢产物。AA经脂氧酶作用，生成白三烯（leukotrienes LTs），此反应主要在嗜中性、酸性、硷性粒细胞中进行，AA经COX途径，首先生成不稳定的内过氧化物（PGG2），再经过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGH2再代谢为各种前列腺素和血栓素（TXA2、TXB2 ）在巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶催化转变成PGD2，或经9-酮异构酶转变为PGE2，PGE2经9-酮还原酶转变成PGF2a。PGH2经前列环素合成酶，转变成PGI2。在血小板和中性粒细胞中PGH2经血栓素合成酶作用生成血栓素A2，在水中自发变成TXB2。由于在机体中PG是重要的一类炎症因子，NSAIDs正是通过对COX途径的抑制，从而产生了解热、镇痛、抗炎等药理作用的。2．环氧酶同工酶COX2的发现1971年John Vane报道了著名的研究结论：Aspirin-like drugs的作用机制是抑制前列腺素的合成；1992年逐渐明确aspirin及NSAIDs作用的机制主要是抑制了COX活性的缘故。1989年Needleman等发现在由细菌脂多糖和细胞因子诱导的人单核细胞（体外）和小鼠腹腔巨噬细胞（体内）中COX蛋白质表达增强，糖皮质激素可抑制这一过程，但对前列腺素的基本生成和白三烯的产生无任何作用，由此怀疑存在另外一种COX。1991年Haerschman 和Simmono 克隆出环氧酶COX1的同工酶COX2；最近研究提示，COX1可能参与许多重要的生理过程；而在炎症反应中的环加氧酶可能主要为COX2。依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：(1) 特异性COX1 抑制剂：如小剂量阿斯匹林＜0.5g/d(2) 非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。(3) 选择性COX