第二章药物转运及转运体要点.ppt

肾小球滤过率(GFR，glomeruar filtration rate)是指单位时间内两肾生成滤液（原尿）的量，正常成人为125ml/min左右。是衡量肾功能的指标。 影响肾小球滤过的因素： （一）滤过膜的通透性和滤过面积 （二）有效滤过压：肾小球毛细血管血压；血浆胶渗压；肾小囊内压 （三）肾血浆流量 肾小管分泌 是指药物由血管侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内侧刷状缘膜向管腔侧流出的过程。 该过程是主动转运过程。 　肾小管分泌作用包括肾小管和集合管的泌H+、NH4+的作用及Na+-H+交换作用。 1.只通过肾小管滤过的药物，消除半衰期会随药物与血浆蛋白结合的程度发生变化。 2.对于主要由主动分泌排泄的药物，蛋白结合影响较小。 Eg：某些青霉素类药物，会与蛋白质大量结合，但其仍可以通过肾小管主动分泌而快速消除。 肾小管分泌的药物主要为有机弱酸和有机弱碱，以维持体内酸碱平衡。 机制为阴离子转运机制和阳离子转运机制两种。互不干扰。 有机弱酸 有机弱碱 氨基马尿酸（aminohippuric acid），酚红（phenol red ），青霉素（penicillin G），普鲁卡因(procaine)，乳清酸（orotic acid）等。 转运体为OATs 多巴胺（dopamine），胆碱（choline），胰岛素（insulin），潘必定（pempidine），美加明（inversine）等。 转运体为OCTs 肾小管重吸收 物质从肾小管液中重新转运回血液中的过程。 肾小管的重吸收 肾小球滤过的液体99%会被重吸收 重吸收量 机制 主要与肾小管腔膜具微绒毛——增大重吸收表面积 刷状缘载体蛋白和碳酸酐酶——提供载体和能量 形式 主动重吸收和被动重吸收 葡萄糖，氨基酸等机体必需物质和内源性物质 药物等外源性物质 重吸收的影响因素 2，尿液pH的影响 可影响药物的解离度，因而影响重吸收 对于pKa值在3~8范围内的弱酸性药物，尿液pH升高会增加其解离度重吸收减少，肾清除率增加。 对pKa为7.5~10.5的弱碱性药物的重吸收影响较大。 重吸收的影响因素 3，尿量 通过影响浓度差来影响重吸收 尿量增加重吸收减少 尿量增加，清除率增加 可利用甘露醇等利尿剂增加尿量而加快某些中毒药物的排泄，作为解毒治疗。 药物体内过程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)等过程。 * AUC-药物生物利用度 1、 ABCB1 ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。 ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。 ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。 ABCB1的两种功能： 一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内； 二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。 P-gp分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛。 由于P-gp底物和分布的广泛性，在合用药物时，可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用，影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。 底物种类 底物举例 抗肿瘤药物 阿霉素、柔红霉素、长春新碱 免疫抑制药物 环孢素A、FK506 降脂药物 洛伐他汀 中枢神经镇痛药 吗啡、哌替啶 抗抑郁药 西酞普兰、曲米帕明 类固醇 醛固酮、地塞米松、氢化可的松 HIV蛋白酶抑制剂 印地那韦、那非那韦、利托那韦 心血管药物 地高辛、奎尼丁 止泻药 洛哌丁胺 抗痛风药 秋水仙碱 抗生素 红霉素 具有代表性的p-糖蛋白底物 2、 ABCC2 ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2； ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。 因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。 ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。 ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。 ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细