风湿病发病机制和药物治疗-2009.ppt

风湿病免疫发病机制和药物治疗 复旦大学附属中山医院 姜林娣 一、什么是风湿性疾病 系统性自身免疫性疾病 风湿病定义 风湿病分类 风湿病特点 1.自身免疫性疾病分类 器官特异性自身免疫病：靶器官损伤较为突出 非器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫性疾病：损伤多器官、多系统 常见的自身免疫性疾病病谱 器官特异性 桥本氏甲状腺炎 I型糖尿病 胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体 重症肌无力 抗乙酰胆碱受体抗体 交感性眼炎 抗葡萄膜抗体( AUAb)、抗晶状体抗体( ALAb)、抗视网膜抗体 自身免疫性溶血性贫血 原发性胆汁性肝硬化 系统性 干燥综合征 类风关 系统性硬化症 ANCA相关性血管炎 MCTD 多发性肌炎/皮肌炎 SLE 什么是结缔组织病&风湿性疾病（connective tissue disease，CTD） 古老而发展迅速的一门崭新的学科，长期以来风湿病是一个模糊的概念。 “四体液学说“：认为体内存在着四种体液，即红色（血液）、白色（黏液）、黄色（黄疸）及黑色（黑胆汁）体液，四种体液流动的失衡就会引致疾病； 巴黎内科医生Baillou（1642年）尊称为风湿病之父：《The Book on Rheumatism and Pain》中，使用了rheumatism，且定义为“运动系统疾病”； 阿孝夫（1904年）在风湿病病人心肌间质中发现了“结节性肉芽肿”，又将急性风湿病称为风湿性肉芽肿； Klinge （1933年）：风湿病结缔组织中发现类纤维素性变，将风湿病称之为渗出性风湿病； 美国病理学家Klempere （1942年）：SLE和SS病理研究，发现胶原组织的类纤维蛋白变性，故又命名为“弥漫性胶原病”，并倡导用胶原病（collagen disease）概括6种疾病：即风湿热、RA、结节性动脉周围炎、SLE、SS和DM等。 Ehech（ 1952年）建议将胶原病统称为“结缔组织病”。大高裕一（1969年）：构成胶原纤维的全部成分均已发生了变化，所以建议称为“结缔组织病”。 二、病因和发病机理 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性 遗传基础和环境因素 致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份 微生物具有与机体成份共同的抗原表位 过度细胞凋亡及基因表达异常 隐蔽抗原的释放 2.自身免疫病 －淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性 遗传基础和环境因素：病原体、药物、理化 致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份，释放微生物抗原或经修饰、变性自身抗原。 1.自身免疫病 －淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性 遗传 主要见于日本、中国、伊朗和地中海东：HLA－B51和HLA－DRW52有关，HLA－DR1和HLA－DQWI抗原明显减少。 成人多发性肌炎（PM）患者HLA-B8的出现率较高 类风关：HLA-DR4 感染因素 病毒感染：慢性病毒感染 利用细胞内核酸（RNA、DNA）进行复制，编码病毒蛋白，表达于细胞膜，激发免疫反应； 复制感染导致细胞裂解，释放新生病毒并使细胞内隐蔽抗原释放，如柯萨其病毒B3感染心肌 病毒基因整合于宿主基因，改变宿主基因性状，干扰细胞基因表达。 多克隆激活物：如细菌的LPS，细菌和病毒的超抗原 交叉抗原 某些感染型微生物具有与机体成份共同的抗原表位，因此机体针对微生物所产生的抗体或致敏淋巴细胞，对自身组织产生交叉免疫反应 交叉抗原举例链球菌M蛋白 心肌球蛋白 Yersinia菌氮化酶 HLA-B27 逆转录病毒P30GAG U1RNP EBV 类风湿滑膜细胞 结核菌HSP 人HSP 过度细胞凋亡及基因表达异常 正常细胞凋亡是机体发育、生长、保持健康的重要机制之一。 正常凋亡不引起炎症反应。 凋亡是由凋亡基因控制的，Fas为凋亡诱导基因，bcl-2原癌基因等为抗凋亡基因 过度凋亡，可能释放过度的凋亡小体和DNA降解片断（多为185bp多聚体），尤其是免疫细胞。 隐蔽抗原的释放 体内某些与免疫系统处于隔绝部分的细胞与组织成份，如精子、眼晶状体、神经髓鞘 其他因素 药物：肼类、芳香类、苯环类，如青霉素、苯妥英纳、异烟肼、雌激素 理化因素：放疗、紫外光线 三、自身抗体检测在CTD中意义 抗核抗体及其分类 1.抗核抗体 风湿性疾病一大特征是患者血液中自身抗体的出现，且以抗核抗体为主，其抗原位点是核酸、组蛋白、非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等多种物质。 涉及细胞内所有抗原成分的自身抗体，其靶抗原：细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期等成分。 分类：按细胞内分子理化特性和分布部位，可将AN